Biyolojik Ajan Kullanımında Enfeksiyonlar
İmmünomodülatör Tedaviler · Fırsatçı Enfeksiyonlar · Tarama & Profilaksi
TNF-alfa inhibitörleri, anti-CD20, JAK inhibitörleri ve IL inhibitörlerinde tüberküloz reaktivasyonu, HBV reaktivasyonu ve diğer fırsatçı enfeksiyonların yönetimi; ESGICH 2018 ve APASL 2021 güncellemeleriyle.
Biyolojik Ajan Sınıfları
Biyolojik ajanlar, hastalık patofizyolojisinde rol oynayan spesifik hücre yüzey reseptörlerine, sitokinlere veya sinyal yolaklarına doğrudan etkili monoklonal antikor ve füzyon proteinleridir. 1997'de ritüksimabın klinik kullanıma girmesiyle ivme kazanan bu alan, romatoloji, gastroenteroloji, dermatoloji, nöroloji ve onkolojide standart tedavi haline gelmiştir.
Romatoid artrit, ankilozan spondilit, psöriyatik artrit, IBH için en çok kullanılan biyolojik sınıf. Granülom bütünlüğünü bozarak TB reaktivasyonuna zemin hazırlar.
B hücre deplesyonu. Romatoid artrit, Wegener granülomatozu, multipl skleroz. HBV reaktivasyon riski en yüksek biyolojik sınıf. Anti-HBc(+) hastalarda bile yüksek risk taşır.
Sitokin spesifik blokaj. IL-6 blokajı (tosilizumab) TB için teorik risk taşır. Ustekinumab orta risk. IL-17 inhibitörleri Candida enfeksiyonunu artırabilir.
İntraselüler Janus kinaz yolak blokajı. Herpes zoster riski en yüksek bu sınıfta görülür. Klinik çalışmalarda TB en sık fırsatçı enfeksiyon olarak bildirilmiştir.
T hücre aktivasyonunu CD80/86 düzeyinde bloke eder. TB ve HBV reaktivasyonu için orta düzey risk. B hücre deplesyonu yapmaz.
Kompleman C5 blokajı. Terminal kompleman eksikliğine yol açar → Neisseria meningitidis ve N. gonorrhoeae enfeksiyonlarına aşırı duyarlılık. MenACWY + MenB aşısı zorunlu.
Genel Enfeksiyon Riski
- İlaç sınıfı ve dozu: Yüksek doz biyolojik ajan, kombine immünsüpresif kullanımında risk belirgin artar
- Altta yatan hastalık: RA, SLE, IBH gibi otoimmün hastalıklar tek başına enfeksiyon riskini artırır
- Eş zamanlı kullanım: MTX + biyolojik ajan kombinasyonu riski ikiye katlar; glukokortikoid eklenmesi riski daha da artırır
- Hasta faktörleri: İleri yaş, diyabet, KOAH, renal yetmezlik, malnutrisyon bağımsız risk faktörleridir
- Singh ve ark. meta-analizinde (Lancet 2015) RA'da standart doz biyolojik: RR 1.31; yüksek doz: RR 1.90; kombine biyolojik: RR 69.5
| Ajan Sınıfı | Genel Enfeksiyon Riski | Başlıca Fırsatçı Enfeksiyonlar |
|---|---|---|
| TNF-alfa inh (infliksimab, adalimumab) | Yüksek | TB reaktivasyonu, mantar, listeria, legionella |
| TNF-alfa inh (etanercept) | Orta | TB (daha az), bakteriyel enfeksiyonlar |
| Anti-CD20 (ritüksimab) | Yüksek | HBV reaktivasyonu, PJP, bakteriyel pnömoni |
| IL-6 inh (tosilizumab) | Orta | TB (teorik), bakteriyel enfeksiyonlar; CRP maskeleme |
| IL-12/23 inh (ustekinumab) | Orta | TB (teorik), mantar |
| IL-17 inh (sekukinumab) | Düşük-Orta | Mukokütanöz kandida |
| JAK inh (tofasitinib, baricitinib) | Yüksek | Herpes zoster, TB, PJP, kriptokokkoz |
| Abatacept | Orta | TB, solunum yolu enfeksiyonları |
| Ekulizumab | Yüksek (Neisseria) | Neisseria menenjit/sepsis — MenACWY + MenB zorunlu |
Tosilizumab CRP maskeleme: IL-6 reseptör blokajı enfeksiyon tablosunu gizleyebilir. Ateş yokluğu veya normal CRP, aktif enfeksiyonu dışlamaz. Klinik şüphe her zaman ön planda tutulmalı.
Tüberküloz Riski
TNF-alfa, Th1 yanıtı aracılığıyla Mycobacterium tuberculosis'i kontrol altında tutan etkin granülom oluşumu ve bakımı için kritik bir sitokindir. TNF blokajı granülom bütünlüğünü bozarak latent TB'nin yeniden aktivasyonuna (reaktivasyon) zemin hazırlar.
- Anti-TNF kullanan hastalarda TB riski genel popülasyona göre 10–20 kat artmış olarak bildirilmektedir (Türkiye verileri)
- TB tablosu çoğunlukla reaktivasyon şeklinde, nadiren primer enfeksiyon
- Akciğer dışı TB, dissemine TB ve milier TB anti-TNF kullanan hastalarda tipik bağışıklığı normal bireylerden daha sık görülür
- İnfliksimab ve adalimumab >> etanercept: Monoklonal antikorlar etanercepte kıyasla daha yüksek TB riski taşır
- JAK inhibitörleri: Klinik çalışmalarda TB en sık bildirilen fırsatçı enfeksiyondur; tarama zorunludur
- IL-6, IL-12/23 inhibitörleri: Teorik risk mevcut; büyük çalışmalarda net veri sınırlı
Milier ya da dissemine TB, extrapulmoner tutulum (lenf nodu, plevra, periton, MSS) normal bağışıklıklı bireylere göre daha sık. Ateş yok ya da hafif olabilir. IGRA/PPD baskılanmış hastalarda negatif çıkabilir — negatif test TB'yi dışlamaz.
LTBE Tarama Stratejisi
- Tüm biyolojik ajan adaylarında LTBE taraması ve aktif TB'nin dışlanması zorunludur
- Tarama zamanlaması: İmmunsüpresif tedavinin olabildiğince erken döneminde yapılmalı — biyolojik ajana hemen geçmeden önce değil
- Aktif TB var ise: tedavi tamamlanmadan biyolojik başlanmamalı
- LTBE pozitif: Koruyucu tedavi (INH 9 ay veya RIF 4 ay) tamamlandıktan sonra biyolojik başlanabilir (çoğu kılavuz tedaviden ≥1–2 ay sonra)
- Tedavi süresince yıllık LTBE taraması önerilmektedir
| Özellik | PPD (Tüberkülin Deri Testi) | IGRA (QFT-GIT / T-SPOT) |
|---|---|---|
| Maliyet | Düşük | Yüksek |
| BCG etkisi | BCG ve atipik mikobakterilerden etkilenir — yanlış pozitiflik ↑ | BCG'den etkilenmez; spesifiklik daha yüksek |
| Vizit sayısı | 2 vizit (uygulama + okuma) | Tek vizit |
| İmmünsüpresyon etkisi | Suprese hastalarda yanlış negatiflik riski mevcut | Steroid ve immünsüpresiflerle indeterminate riski artar |
| Türkiye pratiği | BCG programı nedeniyle yanlış pozitiflik sık; daha fazla LTBE tanısı ve tedavisi | BCG skarı sayısından bağımsız; tercih edilir |
BCG ve PPD: Türkiye'de BCG programı (1951'den itibaren, 2006'dan itibaren tek doz 2. ayda) nedeniyle PPD ile LTBE sıklığı saptama oranı yüksek çıkmaktadır. BCG skarı sayısı arttıkça PPD pozitifliği anlamlı artış göstermektedir. BCG'nin PPD üzerindeki etkisi aşılamadan 15 yıl sonra azalmaya başlar.
Steroid kullanımı (OR 2.9–4.4) ve düşük serum albümini (<3 g/dL) belirsiz IGRA ile bağımsız ilişkilidir. Belirsiz IGRA biyolojik tedavi başlangıcını geciktirebilir. Bu nedenle IBH başta olmak üzere immünsüpresyon altındaki hastalarda taramanın erken yapılması önerilir.
- TDT (PPD) ve/veya IGRA ile tarama yapılır
- TDT negatif ise → 1–3 hafta sonra booster TDT veya IGRA tekrarı
- IGRA belirsiz ise → IGRA veya TDT tekrarı
- İkisi pozitif veya birinin pozitif olması → Koruyucu tedavi (INH 9 ay veya RIF 4 ay)
- Her iki test negatif ama risk faktörü yüksek → Klinik karar; uzman değerlendirmesi
Altın standart yok: LTBE için tek başına doğrulayıcı test mevcut değildir. Her iki testin immünsüpresiflerden etkilendiği unutulmamalı; negatif test LTBE'yi kesin dışlamaz, klinik değerlendirme şarttır.
HBV Reaktivasyonu — Risk Stratifikasyonu
| HBV Seroloji Durumu | Reaktivasyon Tanımı |
|---|---|
| Kronik HBV (HBsAg +) | Bazal HBV DNA düzeyinde ≥2 log artış veya bazal DNA negatifken >100 IU/mL'ye çıkması |
| Geçirilmiş HBV (HBsAg −, anti-HBc +) | Revers HBsAg serokonversiyonu (HBsAg negatifken pozitifleşmesi) veya HBV DNA saptanabilir hale gelmesi |
| Risk | İlaç/Durum | Öneri |
|---|---|---|
| Yüksek (>%10) | Anti-CD20 (ritüksimab, ofatümumab, obinutüzumab), Steroid ≥20 mg/gün ≥4 hafta, TNF inh yüksek potentli (adalimumab, infliksimab, golimumab, sertolizumab), Antrasiklinler | Profilaksi (ETV, TDF, TAF) |
| Orta (%1–10) | Sitotoksik kemoterapi (antrasiklinler hariç), TNF inh düşük potentli (etanercept), Steroid 10–20 mg/gün >4 hafta, Bortezomib, Ustekinumab | Profilaksi |
| Düşük (<%1) | Metotreksat, Azatiopürin, Steroid <10 mg/gün | Siroz varsa: Profilaksi veya takip |
| Risk | İlaç/Durum | Öneri |
|---|---|---|
| Yüksek (>%10) | Anti-CD20 (ritüksimab, ofatümumab, obinutüzumab), Allojenik HKHN | Profilaksi (ETV, TDF, TAF) |
| Orta (%1–10) | TNF inh yüksek potentli (adalimumab, infliksimab, golimumab), Antrasiklinler, Otolog HKHN, Ustekinumab, Bortezomib | Profilaksi; siroz varsa profilaksi veya takip |
| Düşük (<%1) | TNF inh düşük potentli (etanercept), Sitotoksik kemoterapi, Steroid yüksek doz kısa süre, DAA (HCV), TKI (imatinib) | Takip; siroz varsa profilaksi veya takip |
2252 HBsAg(−)/anti-HBc(+) RA hastasını kapsayan meta-analizde (Hong et al. 2023) genel HBV reaktivasyon oranı %2. Ritüksimab: %9, Abatacept: %7.5, JAK inh: %1.5, IL-6 inh: %0.6, TNF-alfa inh: %1.6. Anti-HBs negatif olanlarda reaktivasyon riski 4.6 kat, steroid kullananlarda 1.9 kat daha yüksek.
HBV Reaktivasyon Yönetimi
- Tercih edilen ajanlar: Entekavir (ETV), Tenofovir disoproksil fumarat (TDF), Tenofovir alafenamid (TAF)
- Lamivudin: Uzun süreli kullanımda direnç riski nedeniyle tercih edilmez; mevcut seçenekler yoksa kullanılabilir
- Profilaksi süresi: İmmunsüpresif tedavi bitiminden sonra 6 ay; B hücre azaltıcı tedavilerde (ritüksimab) immünsüpresyon bitiminden 12 aya kadar
- HBsAg(+) hastalarda biyolojik başlamadan en az 2–4 hafta önce profilaksi başlanmalı
- HBsAg(−), anti-HBc(+), orta-düşük risk grubunda profilaksi yerine aktif takip seçilebilir
- Her 3 ayda bir KCFT izlemi; ALT bazal değerin >2 katına çıkması → HBsAg + HBV DNA bakılır
- HBsAg serokonversiyonu veya HBV DNA saptanır hale gelirse derhal antiviral tedavi başlanır
- 1–3 ayda bir ALT, HBV DNA ve HBsAg takibi: EASL, AASLD ve APASL önerileriyle uyumlu
Profilaksi mi, takip mi? Orta riskli geçirilmiş HBV enfeksiyonunda (HBsAg−, anti-HBc+) klinik kararı etkileyen faktörler: direnç ve yan etki kaygısı, polifarmasi, hastanın uyumu, şehir dışı takip güçlüğü ve DNA sonuç süresi (2 hafta) değerlendirilmeli. Ritüksimab alan tüm hastalar profilaksi almalıdır.
Diğer Fırsatçı Enfeksiyonlar
- JAK inhibitörleri, özellikle tofasitinib ve baricitinib, herpes zoster için en yüksek riski taşıyan biyolojik/immünsüpresif sınıftır
- Dissemine zoster ve multidermatomal tutulum immunsüprese hastalarda daha sık
- Önlem: JAK inhibitörü başlamadan önce rekombinan zoster aşısı (Shingrix, 2 doz) değerlendirilmeli
- Anti-TNF tedavisinde de zoster riski artmış; etanercept daha düşük risk taşır
- Risk grupları: Ritüksimab, yüksek doz glukokortikoid (≥20 mg/gün prednizolon ≥4 hafta) + diğer immünsüpresif kombinasyonu, JAK inhibitörleri
- PJP profilaksisi: TMP-SMX (trimetoprim-sülfametoksazol) tek seçim değil — kotrimoksazol intoleransında atovakuon veya dapson
- Ritüksimab sonrası B hücre repletion gecikmesi nedeniyle uzun süre risk devam eder
- Kandida: IL-17 inhibitörleri (sekukinumab, iksekizumab) mukokütanöz kandida riskini artırır — mukoza ve deri enfeksiyonları
- Aspergilloz: Yüksek doz steroid + anti-TNF kombinasyonu riski artırabilir
- Kriptokokkoz: JAK inhibitörleri ve anti-TNF'de vaka raporları mevcut; endemik bölgede ayırıcı tanıda düşünülmeli
- Endemik mantarlar (histoplazmoz, koksidiomikoz): Türkiye'de nadir ama seyahat öyküsü sorgulansın
- Listeria monocytogenes: Anti-TNF + yüksek doz steroid kullanıcılarında bakteriyemi ve menenjit; pastörize olmayan peynir, soğuk etler risk kaynağı
- Legionella: Anti-TNF kullanan hastalarda toplum kökenli pnömoni ayırıcı tanısında
- Salmonella: Anti-TNF kullanımında invaziv salmonelloz riski artmış; çiğ/az pişmiş kanatlı eti kaçınılmalı
- Neisseria: Ekulizumab kullanıcılarında yaşamı tehdit eden menenjit riski — aşı ve profilaktik antibiyotik zorunlu
Biyolojik Ajan Öncesi Değerlendirme & Aşılama
| Aşı | Tip | Öneri |
|---|---|---|
| İnfluenza (yıllık) | İnaktif | Tüm biyolojik ajan kullanıcıları; her yıl |
| Pnömokok (PCV20/PCV15+PPSV23) | İnaktif | Tüm kullanıcılar; doz takvimi uygulanmalı |
| HBV aşısı | İnaktif | Anti-HBs negatif ise 3 doz aşı serisi |
| Herpes Zoster (Shingrix) | Rekombinan (inaktif) | ≥50 yaş veya JAK inhibitörü planlananlar; 2 doz (0–2–6 ay) |
| HPV | İnaktif | Uygun yaş grubunda; immünsüpresyon öncesi |
| Covid-19 | İnaktif/mRNA | Tüm biyolojik ajan kullanıcıları; güncel rapel |
| MMR, Varisella | Canlı (KONTRENDİKE) | Biyolojik ajan kullanımı sırasında verilmez; önceden verildiyse en az 4 hafta arayla biyolojik başla |
| Sarı humma, BCG | Canlı (KONTRENDİKE) | Biyolojik ajan tedavisi süresince verilmez |
Özet yaklaşım: Biyolojik ajan planlanırken TB ve HBV taraması zorunlu; ajan sınıfına ve HBV seroloji profiline göre profilaksi/takip kararı verilmeli; canlı aşılar kontrendike; aşı takvimi erken tamamlanmalı. Tedavi süresince yıllık TB taraması ve periyodik HBV izlemi önerilir.
Klinik Rehberler
Biyolojik ajanlar ve hedefli tedavilerin enfeksiyon güvenliğini kapsamlı biçimde ele alan ESCMID ESGICH konsensüs belgesi. TNF-alfa inhibitörleri, anti-CD20, IL inhibitörleri, JAK inhibitörleri ve diğer biyolojik ajanlar için TB, HBV, HCV, mantar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlara yönelik tarama ve profilaksi önerilerini içerir. Altı ayrı makaleden oluşan kapsamlı seri; klinik pratiğin temel referansı.
Tam Metni Görüntüleİmmünsüpresif tedaviyle ilişkili HBV reaktivasyonu için güncel APASL kılavuzu. HBsAg(+) ve HBsAg(−)/anti-HBc(+) hastalarda ajan bazlı risk sınıflaması (yüksek/orta/düşük), profilaksi seçimi (ETV, TDF, TAF) ve profilaksi süreleri. Ritüksimab sonrası 12 aya uzatılmış profilaksi dahil pratik yönetim algoritması.
Tam Metni GörüntüleAnti-TNF başlanacak hastalarda LTBE tarama algoritması: TDT (PPD) ve/veya IGRA kombinasyonuyla tarama, booster TDT, belirsiz IGRA yönetimi ve koruyucu tedavi kararları. Türkiye'nin yüksek BCG aşılama oranı ve endemik TB yükü bağlamında ulusal öneri.
Tam Metni GörüntüleLTBE'nin tanı ve tedavisine ilişkin CDC kılavuzu. IGRA ve PPD kullanım endikasyonları, tercih edilen LTBE tedavi rejimleri (3HP, 4R, 6H, 9H) ve immünsüprese hastalarda özel durumlar. Biyolojik ajan kullanıcıları dahil risk gruplarına yönelik pratik tedavi algoritmaları.
Tam Metni GörüntüleŞikâyet: 44 yaşındaki erkek hasta, adalimumab tedavisinin 4. ayında sol el 1. ve 3. parmağında büyüyen ülsere lezyonlar gelişmesi ve çoklu antibiyotiklere yanıtsız seyretmesi üzerine ateş yüksekliğinin eklenmesiyle enfeksiyon hastalıkları polikliniğine yönlendirildi.
Muayene: Ateş 38.5–39°C. Sol el 1. ve 3. parmakta nekrotik ülsere lezyonlar. Akciğer grafisinde diffüz retikülonodüler görünüm; toraks BT'de bilateral milier nodüller. WBC 13.600/µL, CRP 59 mg/L, sedim 64 mm/sa.
Başvuru Sırasında Mevcut Tedavi: Adalimumab + siklosporin + azatiopürin + metilprednizolon (4'lü immünsüpresyon).
Tanı: Adalimumab'a Bağlı Milier Tüberküloz (Reaktivasyon)
Anti-TNF ile TB arasındaki ilişki:- TNF-alfa, granülom bütünlüğünü korumak için kritik bir sitokindir; inhibisyon halinde latent TB'nin reaktivasyonuna zemin hazırlar
- İnfliksimab ve adalimumab gibi monoklonal anti-TNF'ler etanercepte kıyasla çok daha yüksek TB reaktivasyon riski taşır
- Anti-TNF tedavisi altında TB; dissemine ve milier formda, akciğer dışı tutulumla daha sık görülür
- Adalimumab (yüksek riskli TNF-alfa inhibitörü)
- Eş zamanlı siklosporin + azatiopürin + steroid — çoklu immünsüpresyon
- Adalimumab öncesi TB taramasının yapılmamış olması
- Milier dönemde bakılan IGRA'nın negatif çıkması (immünsüpresyona bağlı baskılanma)
- Balgam ARB boyama ve TB PCR (bu vakada ARB negatif, PCR pozitif bulunmuş)
- Balgam TB kültürü (6 haftaya kadar sürer; duyarlılık testi için altın standart)
- Bronkoalveolar lavaj (BAL): Balgam veremeyen ya da semptomları olmayan hastalarda
- Kan kültürü: Milier TB'de bakteriyemi görülebilir
- Cilt biyopsisi — bu vakada: non-nekrotizan granülomatöz inflamasyon; TB dahil granülomatöz enfeksiyon etkenleri açısından değerlendirme önerilir
- Granülomatöz inflamasyon: TB, atipik mikobakteri, fungal enfeksiyon, sarkoidoz, ve bazı ilaç reaksiyonları ayırıcı tanıda
- Akciğer grafisi: Diffüz retikülonodüler görünüm
- Toraks BT: Bilateral milier nodüller (2–5 mm, uniform dağılım) milier TB'nin radyolojik paternidir
Anti-TNF ve diğer immünsüpresifler kesilmeli: Bu vakada adalimumab, siklosporin ve azatiopürin kesilmiş; üveit için intravitreal steroid başlanmıştır.
Standart anti-tüberküloz tedavi (2HRZE / 4HR):- İnisiyasyon fazı (2 ay): İzoniazid + Rifampisin + Pirazinamid + Etambutol
- İdame fazı (4 ay): İzoniazid + Rifampisin
- MSS tutulumu varsa toplam 12 ay; immunsüpresyon varsa uzatılmış süre (9–12 ay) değerlendirilmeli
- Anti-TB tedavisinin en az 2 ayı tamamlanmadan biyolojik ajan yeniden başlanmamalı
- Klinik ve radyolojik yanıt değerlendirilerek karar verilmeli
- Zorunluluk varsa daha düşük TB riski taşıyan etanercept tercih edilebilir
- Rifampisin birçok biyolojik ajanla ilaç etkileşimine girebilir — doz ayarlaması gerekebilir
- Tüm biyolojik ajan adaylarında başlamadan önce LTBE taraması zorunludur
- PPD ve/veya IGRA + akciğer grafisi; aktif TB dışlanmalı
- Tarama mümkün olan en erken dönemde yapılmalı — immünsüpresifler etkiyi azaltır
- LTBE pozitif ise → INH 9 ay veya RIF 4 ay koruyucu tedavi → tamamlanınca biyolojik başla
- Adalimumab öncesi TB taraması yapılmamış ya da belgelenmemiş
- Milier TB döneminde yapılan IGRA (−) bulunmuş → immünsüpresyona bağlı baskılanma; bu, taramanın geç yapıldığını gösterir
- Dört ayrı immünsüpresif üzerinde iken bakılan IGRA, LTBE'yi dışlamak için güvenilir değildir
| Durum | Doğru Yaklaşım |
|---|---|
| Biyolojik ajan öncesi tarama | Erken dönemde PPD + IGRA + akciğer grafisi; aktif TB dışla |
| LTBE (+) | INH 9 ay veya RIF 4 ay → koruyucu tedavi bittikten sonra biyolojik başla |
| Tedavi süresince izlem | Yıllık TB taraması; semptom sürveyansı |
| TB şüphesi oluşursa | Biyolojik ajan kesilmeli; mikrobiyolojik/histolojik kanıt aranmalı |
- TB tedavisi tamamlanmadan biyolojik başlamak kontrendikedir
- Anti-TB tedavisinin en az 2 ayı tamamlanınca, klinik/radyolojik yanıt değerlendirilerek yeniden biyolojik planlanabilir
- Yeniden biyolojik başlanacaksa: İnterferonlar, IL-6 inhibitörü (tosilizumab) veya düşük potentli TNF (etanercept) TB reaktivasyonu riski daha düşük alternatifler olarak değerlendirilebilir
- Behçet'te onaylı tedaviler: Kolşisin, azatiopürin, siklosporin, IFN-alfa, adalimumab, infliksimab (üveit için)
- Sistemik immünsüpresifler kesilmişse → intravitreal steroid enjeksiyonu (bu vakada uygulanmış)
- Göz hastalıkları ile koordineli takip şart
