Tularemi

KONULAR

Tarihçe

İlk kez 1911'de California’nın Tulare şehrinde tarla sincaplarında tanımlandı.
1912 Bacterium tularense izole edildi.
1959 Bakteri adı: Fracisella tularensis olarak değiştirildi.

George Walter McCoy (1876-1952)

Edward Francis (1872-1957). İnsan çalışması ile Nobel ödülü aldı.

Sinonim

Pahvant Vadisi vebası
Tavşan ateşi
Geyik sineği ateşi
Ohara ateşi

Etiyoloji

Küçük, bipolar morfolojiye sahip, hareketsiz, sporsuz, zorunlu aerob, katalaz pozitif, intraselüler, Gram negatif kokobasil
Toksin üretmez, zarfı ince lipopolisakkarid yapılı
Yağ asitleri bakımından zengin ve yarı virülan bir kapsülle kuşatılmış bir hücre duvarı barındırır.
Oldukça virulan bir bakteridir, sağlam deriden bile bulaşabildiğini bildiren yayınlar vardır.
Sistein içeren FRANCİS besiyerinde 3-7 günde ürer.
Proteobakteria şubesi - Gammaproteobacteria sınıfı - Francisellaceae ailesi - Francisella cinsi - F. tularensis türü (4 alt türü var)
F. tularensis tek bir antijenik tipi var. Proteus OX19, Brucella, Yersinia ile antijenik benzerlik gösterir.

Bir makrofajı (sarı) enfekte eden F. tularensis (mavi)

F. tularensisi alt türleri

F. t. tularensis (tip A, F. t. nearctica)

Yüksek düzeyde virulandır.
En öldürücüdür.
Pnömoni ilişkilidir.
Kuzey Amerikada yaygındır.

F. t. holarctica (tip B, F. t. palaerctica)

Avrupa ve Asya’da yaygındır.
Daha az virulandır.
Nadiren ölümcüldür.
Hafif infeksiyonlar yapar
Henüz FDA onayı almamış zayıflatılmış canlı aşısı vardır.

F. t. mediasiatica

Orta Asya’da görülmektedir.
Holarctica ile benzer klinik yapar.

F. t. novicida

Kuzey ABD ve Avusturalya’da rastlanmaktadır.
İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık yapar
Çok düşük virulansa sahiptir.

Epidemiyoloji

Bakteri aylarca suda, çamurda, hayvan karkaslarında canlı kalabilir.
B-laktamaz varlığı nedeniyle beta-laktamlara, makrolid ve kotrimoksazole dirençlidir.
Aminoglikozidler, kloramfenikol, tetrasiklin ve kinolon duyarlıdır.
Bakteriyel zoonozdur
İnsandan insana bulaşmaz.
Potansiyel olarak kategori A biyoterorizm ajanıdır. (Y. pestis, B. anthracis ve Ebola gibi)
Memeliler, kuşlar, balıklar, amfibiler, eklembacaklılar ve protozoa gibi çok çeşitli hayvan türlerinden izole edilmiştir.
Tarla-su fareleri gibi kemiricilerde, sincap, köstebek, tavşanlarda infeksiyon oluşturur.
Su, idrar, dışkı, çamur, tüy infeksiyon kaynağı olabilir.
Sularda serbest yaşayan amipler içinde uzun süre yaşayabilir.
Derideki hafif sıyrık ile subkutan 10 bakteri, solunumla 10-50 bakteri infeksiyon yapabilir.
Avcı, kasap, aşçı, veteriner: infekte hayvanın deri ve etine temasla bulaş olabilir.
Daha çok hayvanlara ve tarım arazilerine yakın çalışan/yaşayan insanlarda görülmektedir.

Bulaşma

İnsandan insana bulaş bildirilmemiştir.
Enfekte hayvan (kemirgenler, tavşanlar..) teması ile bulaş: kış ayları
Artropod (sert keneler..) ısırması ile bulaş: bahar ve yaz aylarn

Sivrisinek ve kan emici sineklerle (Culex, Aedes cinsi)

Sonbahar ve kış aylarında kemiricilerin kirlettiği sularla bulaş
Sularda ve suda yaşayan kemiricilerde F. t. holarctica sorumlu
Kontamine gıda tüketimi (orofaringeal form)
İnfekte aerosol ve tozların solunması (F. t. tularensis)

"çim biçme makinesi hastalığı" olarak ta anılmıştır

Konjunktival bulaşta olasıdır.

Tularemi Salgınları

Dünya:

Kuzey yarım küredeki çoğu ülkede ve en sık İskandinav ülkeleri, Kuzey Amerika, Japonya ve Rusya’dabildirmiştir.

Türkiye:

2005’den itibaren bildirimi zorunlu hastalıktır
2006-2010 arasında yaklaşık 1300 olgu bildirilmiştir.
Lüleburgaz, Van, Antalya, Bursa Karacabey salgınları, Ankara Ayaş, Bolu Gerede, Zonguldak, Bartın, Kastamonu, Kocaeli
Sonbahar ve kış aylarında daha sık görülür.
Orofaringeal form baskındır. F. t. holarctica en sık etkendir.
Enfekte farelerin kontamine ettiği klorlanmamış içme suyu kaynaklıdır.

F. tularensis alt türlerinin neden olduğu hastalığın küresel dağılımı

Tularemi İllere Göre Dağılımı (Ocak-Haziran 2010)

Patogenez

Ömür boyu bağışıklık bırakır.
Kapsülü virulans faktörüdür (PNL tarafından yıkım engellenir)
Kapsülü olamayan mutant F. tularensis canlı aşı suşu (LVS) normal insan serumu bakterisidal etkisi tarafından hemen öldürülür.
PNL’lerdeki oksidanlara bakterinin karşı koyabilme yeteneği vardır.
Kemirgen makrofajlarında fagozom-lizozom füzyonunda, fagozom asidifikasyonunda ve konak demiri kullanımında yetersizlik vardır.
Virulanstan sorumlu bir patojenite adası (FPI) saptanmıştır. Tip B’de FPI gen eksikliği nedeniyle düşük virulansa sahiptir.
Bakteri makrofajlarda hücre içi yerleşim ile uzun süre yaşar.
Deri-mukoza girişi → 3-5 gün sonra papül → sonra ülser → lokal çoğalma → lenf yoluyla bölgesel lenf nodlarına yayılım → Karaciğer, dalak ve akciğer gibi organlara yayılım → Bakteriyemi
Tüm dokularda yoğun inflamatuvar yanıt oluşur. PNL infiltrasyonunu nekroz, MNL birikimi (Makrofaj, ve T lenfositleri içeren) izler.
Sonuçta epiteloid hücre, dev hücre ve kazeöz nekroz → Granülom
Tip A: doku nekrozu çok yaygın, çoğunda pnömoni var, Tip B’ye göre konakta çok hızlı çoğalır ve konak yanıtı belirgindir.

Klinik

İnkübasyon süresi 3-5 gündür (1-21 gün).
F. tularensis’in alttürlerine göre değişkenlik gösterir.
F. t. tularensis insanlarda en enfeksiyöz patojenlerden biridir.
Virulans, immünite, bakterinin giriş yeri ve inokulum miktarı önemlidir.

Ani başlangıçlıdır.
Ateş (38-40°C); tedavisiz olgularda haftalarca sürebilir.

Rölatif bradikardi (%50)

Üşüme, baş ağrısı
Bulantı, kusma
Kırıklık, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, terleme

Solunum semptomları, boğaz ağrısı ve substernal ağrı başlıca şikayetlerdir.
Rhabdomyolizis ve şokla hasta kaybedilir.
F. t. holarctica nadiren fatal seyreder. Hastalığın uzamasına ve supuratif komplikasyonlara yol açar.

Tulareminin altı klinik formu tanımlanmıştır.

1- Ülseroglandüler Tularemi

Dünyada erişkinde en sık görülen formdur (%40-85)
En sık kene ısırması ile oluşur.
Bazen de avcılara enfekte hayvan doku teması ile bulaşmaktadır.
İnokülasyon yeri → 3-5 gün sonra kırmızı ağrılı papül → ağrılı düz tabanlı koyu kabuklu ülser
Lezyon öncesi, beraberinde veya sonrasında ağrılı bölgesel LAP eşlik eder
Hastalık 3-4 hafta devam edebilir
Lenf nodunda süpürasyon görülebilir ve spontan drene olabilir.
Yüksek ateş
Ayırıcı tanı: Şarbon, orf, primer sifiliz, riketsiya çiçeği

2- Glandüler Tularemi

%10-25
Deri ülseri yoktur. (ülseroglandülerden farkı)
Ateş + LAP
Semptomlar tedavi verilmeyen olgularda haftalarca sürebilir.
Ayırıcı Tanı: kedi tırmığı hastalığı, tüberküloz lenfadenit, şankroid, genital herpes, sekonder sifiliz, bubonik veba

3- Oküloglandüler Tularemi

<%5
Gözlerin kontamine sıvı ve elle teması ile oluşur.
Gözde ağrı, sulanma, yanma, fotofobi en sık semptomlardır.
Konjunktiva hiperemi ve ödemlidir.
Parinaud sendromu görülür.

Konjonktivit (sıklıkla tek taraflı)
Preauriküler, submandibular veya servikal LAP

Ayırıcı tanı: kedi tırmığı hastalığı, keratokonjonktivit (adenovirus, HSV), sifiliz, tüberküloz, orbitanın pyojenik bakteriyel enfeksiyonları

4- Pnömonik Tularemi

<%5
Kontamine aerosol inhalasyonu ile bakteri alınır (laborantlar için tehlikeli!)
Tifoid/ülseroglandüler formun hematojen yayılımı ile oluşabilir.
Ateş, öksürük, substernal yanma
Hiler LAP, yama tarzı infiltrasyon, lober konsolidasyon, kavitasyon, plevral effüzyon
Mortalite uygun tedavi ile <%2, tedavisiz vakalarda %7
Ayırıcı Tanı: Toplum kökenli ve atipik pnömoniler (Lejyonelloz, Q ateşi), inhalasyon şarbonu, akciğer tüberkülozu

5- Tifoidal (septisemi) Tularemi

<%5
Giriş yeri belli değildir. Çok fazla bakteri alındığında oluşur.
Devamlı ateş, üşüme, halsizlik, kilo kaybı
Baş ağrısı, kas-eklem ağrısı, kusma, karın ağrısı, diyare, öksürük
LAP yok
Yüksek CK, miyoglobinüri, hiponatremi, kan kültüründe ürer
Hastalığın ilerlemesiyle pnömoni, menenjit, akut böbrek yetmezliği, mortalite %50 (erken ve uygun tedaviyle %5)
Ayırıcı tanı: Bruselloz, leptospiroz, endokardit, sıtma, Q ateşi, tifo, meningokoksemi, veba

6- Orofaringeal Tularemi

Ülkemizde en sık görülen tularemi formudur.
<%15 (Dünya)
Kontamine su, iyi pişmemiş gıda alımı ile bulaşır.
Ateş, boğaz ağrısı, eksudatif/ülseratif tonsillit
Tek/iki taraflı ağrılı servikal LAP (± süpürasyon)
B-laktam tedavi yanıtsızlığı öyküsü vardır.
Ayırıcı tanı: streptokoksik tonsillofarenjit, EMN

İntestinal tularemi

Tulareminin nadir formudur.
Karın ağrısı, ishal ve kusma ile başvururlar.
Kontamine su veya pişmemiş et tüketimi sonrası oluşur.

Tularemide deri lezyonları

Tüm formlarda %8-20 görülebilir (2.haftada)
Papüler, papülo-veziküler, eritema nodosum, eritema multiforme

Komplikasyonlar

Lenf nodu süpürasyonu (en sık)
Menenjit
Perikardit, endokardit
Hepatit
Peritonit
Osteomyelit
Protez eklem enfeksiyonu

Tanı

Çoğunlukla klinik (tavşan, geyik veya kenelerle temas öyküsü + LAP + ateş) ve epidemiyolojik veriler ile birlikte serolojiye dayanır
Kişiden kişiye bulaşmaz. İzolasyon önerilmez. BSL-2 gerekir.
Gram boyamada zayıf boyandığı için bakterinin tanınması zordur.
Kültür (Thayer-martin, BCYE): İdentifikasyon için >1 hafta gerekir. MALDI-ToF sıklıkla H.influenza veya Aggretibacter tanımlar.
2-4 hafta aralıkla 4X titre artışı olması
Akut tüp aglütinasyon ≥1/160 veya Mikroaglutinasyon: ≥1/128 tek titre
ELISA
PCR
Lökosit normal/artmış, sedimentasyon artmış
AST, ALT, CK artmış
Trombositopeni

Ayırıcı Tanı

Streptokoksik, stafilokoksik, tüberküloz lenfadenit
Kedi tırmığı hastalığı
Enfeksiyöz mononükleoz

Vaka tanımları

Şüpheli Vaka

Tularemi uyumlu klinik semptomlar ve riskli temas hikayesi

Olası Vaka

Klinik semptomlar var ve alınan örneklerden F. tularensis antijen yada DNA pozitifliğinin gösterilmesi
Tek bir serumda serolojik pozitifliğin saptanması
ELISA ile en az bir serumda yüksek düzeyde pozitiflik saptanması

Kesin Vaka

Kültürde üreyen F. tularensis’in identifikasyonu (Ag yada DNA bakılarak)
Farklı zamanda alınan serum örneklerinde 4X artış (Tüp yada mikroagglütinasyon testi)

Tedavi

Erken (<3 hafta) antibiyotik tedavisi önerilir. Bundan amaç;

İyileşme süresini kısaltmak
Komplikasyonları önlemek
Relapsları azaltmak
Ölümleri önlemek

Antibiyotik öncesi dönemde ölüm oranı >%30, streptomisin kullanılması sonrası <%4

Orta/ciddi enfeksiyonda bakterisidal Streptomisin 2x1gr im/iv 10 gün (ilk tercih, en etkili, relaps yok)

Yan etki yakından izlenmelidir.
Streptomisin yerine Gentamisin 5mg/kg iv 10 gün verilebilir.
MSS enfeksiyonunda tedaviye Siprofloksasin 3x400mg iv eklenmesi önerilir.

Hafif hastalık için;

Doksisiklin 2x100mg po/iv 14-21 gün (relaps oranı daha yüksek)
Siprofloksasin 2x400mg iv veya 2x750 mg po 14-21 gün

Beta-laktamlar, makrolidler ve sulfonamidler etkisizdir
Erken tedavi, lenf nodu süpürasyonunu önlemede en etkilidir.
Gebede gentamidin tercih edilir. Siprofloksasin alternatiftir.

Korunma

İnsan-insan bulaş olmadığından izolasyon gereksizdir.
Kene ısırığından sonra profilaksi gerekmez.
Tularemi açısından yüksek riskli maruziyetler için; doksisikli 2x100mg po veya Siprofloksasin 2x500mg po 7-14 gün
Endemik bölgelerde, ölü veya hasta hayvanlara dokunulmasından kaçınma
Avlanan tavşan ve benzeri hayvanların işlenmesi sırasında eldiven kullanma
Av etini yemeden önce iyice pişirilmesi gerekir.
İçme sularının düzenli klorlanması, su kaynaklı salgınları neredeyse tamamen ortadan kaldırmıştır.
DEET, pikaridin, IR3535, Limon Okaliptüs Yağı (OLE), para-mentan-diol (PMD) veya 2-undekanon içeren EPA tescilli böcek kovucuların kullanımı
Keneleri ve geyik sineklerini ciltten uzak tutmak için uzun pantolonlar, uzun kollular ve uzun çoraplar giyilmelidir.
İnce uçlu cımbızla yapışık keneleri hemen çıkarılmalıdır.
Günümüzde onaylı aşı mevcut değildir. Laboratuvar çalışanları için canlı atenue aşı mevcut ancak FDA tarafından incelenmektedir.
Bildirimi zorunludur (>2005)
2005/61 sayınılı genelge ile içme/kullanma suyu kaynakları ve depolarının ıslahının yapılması ile tularemi ayırıcı tanısında dikkat edilecek hususlar illere bildirilmiştir.

REV230410