Tularemi
Tavşan Ateşi · Francisella tularensis
Kategori A biyoterörizm ajanı: alt türler, klinik formlar, serolojik tanı ve aminoglikozit tedavisi. Türkiye'de su kaynaklı orofaringeal form baskın.
Tarihçe & Etiyoloji
- 1911 — California, Tulare'de tarla sincaplarında ilk tanım
- 1912 — Bacterium tularense izole edildi (George Walter McCoy, 1876–1952)
- 1959 — Bakteri adı Francisella tularensis olarak değiştirildi (Edward Francis, 1872–1957 — Nobel ödüllü)
Pahvant Vadisi vebası · Tavşan ateşi · Geyik sineği ateşi · Ohara ateşi
- Küçük, bipolar morfolojili, hareketsiz, sporsuz, zorunlu aerob, katalaz(+), intraselüler, Gram negatif kokobasil
- Toksin üretmez; ince LPS yapılı zarf barındırır
- Yağ asitlerince zengin, yarı virülan kapsülle kuşatılmış hücre duvarı (virulans faktörü)
- Sağlam deriden bile geçebildiğine dair yayınlar mevcuttur
- Francis besiyeri (sistein içerikli) — 3–7 günde ürer
- Proteobacteria → Gammaproteobacteria → Francisellaceae → Francisella
- Tek antijenik tip; Proteus OX19, Brucella, Yersinia ile çapraz antijenik benzerlik
Kuzey Amerika'da baskın. En öldürücü, pnömoni ile ilişkili, yüksek virulans.
Avrupa ve Asya'da baskın. Daha az virulan, nadiren ölümcül. Türkiye'de en sık etken. FDA onaysız canlı aşısı var.
Orta Asya. Holarctica ile benzer klinik.
Kuzey ABD ve Avustralya. Çok düşük virulans; yalnızca immün yetmezliklilerde hastalık.
Epidemiyoloji & Bulaşma
- Bakteri aylarca suda, çamurda, hayvan karkaslarında canlı kalır
- β-laktamaz(+) → beta-laktamlara, makrolide ve kotrimoksazole dirençli
- Aminoglikozidler, kloramfenikol, tetrasiklin, kinolon duyarlı
- Bakteriyel zoonoz; insandan insana bulaşmaz
- Kategori A biyoterörizm ajanı (Y. pestis, B. anthracis, Ebola ile aynı kategoride)
- Memeliler, kuşlar, balıklar, amfibiler, eklembacaklılar, protozoa gibi çok çeşitli konakta izole edilmiştir
- Sularda serbest yaşayan amiplerde uzun süre yaşayabilir
Minimal enfektif doz: Subkutan 10 bakteri, inhalasyon 10–50 bakteri yeterli. Biyoterörizm riski yüksek.
- Kış: Enfekte hayvan (kemirgen, tavşan) teması — avcı, kasap, veteriner
- İlkbahar–yaz: Sert kene (Ixodes, Dermacentor) ve kan emici sinek ısırması
- Sivrisinek (Culex, Aedes cinsi)
- Sonbahar–kış: Kemiricilerin kirlettiği su içimi (orofaringeal form)
- Kontamine gıda tüketimi; infekte aerosol/toz inhalasyonu
- "Çim biçme makinesi hastalığı" olarak anılmıştır (aerosol)
- Konjunktival temas da mümkün
- 2005'ten itibaren bildirimi zorunlu hastalık
- 2006–2010 arasında ~1300 olgu bildirildi
- Salgınlar: Lüleburgaz, Van, Antalya, Bursa Karacabey, Ankara Ayaş, Bolu Gerede, Zonguldak, Bartın, Kastamonu, Kocaeli
- Sonbahar–kış baskın; orofaringeal form ön planda
- Etken: F. t. holarctica; kaynak: klorlanmamış içme suyu
Patogenez
- Ömür boyu bağışıklık bırakır
- Kapsül: PNL tarafından yıkımı engellenerek virulans sağlar; kapsülsüz mutant LVS serumda hemen öldürülür
- PNL'lerdeki oksidanlara karşı koyma yeteneği mevcuttur
- Makrofajlarda: fagozom–lizozom füzyonu baskılanır, fagozom asidifikasyonu ve demir kullanımı engellenir → hücre içi uzun süreli yaşam
- Patojenite adası (FPI): Tip IV sekresyon sistemi virulansı belirler; Tip B'de FPI gen eksikliği → düşük virulans
Deri/mukoza girişi → 3–5 gün → papül → ülser → lokal çoğalma → lenf nodlarına yayılım → karaciğer, dalak, akciğere yayılım → bakteriyemi → tüm dokularda PNL infiltrasyonu → nekroz → MNL birikimi → granülom (epiteloid hücre + dev hücre + kazeöz nekroz)
Klinik Formlar
İnkübasyon: 3–5 gün (1–21 gün arası). Ani başlangıç; ateş (38–40°C), relatif bradikardi (%50), baş ağrısı, halsizlik, terleme.
Ayırıcı tanı: Şarbon, orf, primer sifiliz, riketsiya çiçeği
Ayırıcı tanı: Kedi tırmığı, TBC lenfadenit, şankroid, bubonik veba
Ayırıcı tanı: Kedi tırmığı, adenovirüs, HSV keratokonjonktiviti
Ayırıcı tanı: Atipik pnömoniler, lejyonelloz, Q ateşi, inhalasyon şarbonu
Ayırıcı tanı: Bruselloz, leptospiroz, sıtma, Q ateşi, tifo, veba
Ayırıcı tanı: Streptokoksik tonsillofarenjit, EBV mononükleozu
Beta-laktam yanıtsız tonsillit + servikal LAP + içme suyu/hayvan temas öyküsü → Tularemi akla gelmeli. Türkiye'de orofaringeal form baskın.
Tanı
- Çoğunlukla klinik + epidemiyolojik veri + seroloji ile tanı konur
- Kişiden kişiye bulaş yoktur → izolasyon gerekmez; BSL-2 yeterli
- Gram boyamada zayıf boyanır → tanı güçleşir
- Kültür (Thayer–Martin, BCYE): İdentifikasyon >1 hafta. MALDI-ToF çoğu zaman H. influenzae veya Aggregatibacter olarak yanlış tanımlar
- Seroloji: 2–4 haftalık aralıkla 4× titre artışı; Akut tüp agglütinasyon ≥1/160 veya Mikroagglütinasyon ≥1/128 (tek titre)
- ELISA: En az bir serumda yüksek pozitiflik
- PCR: Hızlı ve özgül
- Lökosit normal veya artmış; sedimentasyon ↑
- AST, ALT, CK artmış
- Trombositopeni
| Vaka Sınıfı | Kriter |
|---|---|
| Şüpheli | Tularemi uyumlu klinik + riskli temas öyküsü |
| Olası | Klinik semptomlar + F. tularensis antijen/DNA pozitifliği VEYA tek serumda serolojik pozitiflik |
| Kesin | Kültürde F. tularensis identifikasyonu VEYA farklı zamanlı serumlarda 4× titre artışı |
Tedavi
Erken (<3 hafta) antibiyotik tedavisi önerilir. Antibiyotik öncesi mortalite >%30 → streptomisin kullanımı sonrası <%4.
| Durum | Rejim | Süre | Not |
|---|---|---|---|
| Orta/ciddi enfeksiyon | Streptomisin 2×1 g IM/IV (ilk tercih) | 10 gün | Relaps yok. Yan etkiler yakın izlenmeli. |
| Streptomisin yerine | Gentamisin 5 mg/kg/gün IV | 10 gün | MSS tutulumunda + Siprofloksasin 3×400 mg IV ekle |
| Hafif hastalık | Doksisiklin 2×100 mg PO/IV | 14–21 gün | Relaps oranı daha yüksek |
| Hafif hastalık (alt.) | Siprofloksasin 2×400 mg IV veya 2×750 mg PO | 14–21 gün | — |
| Gebelik | Gentamisin tercih; Siprofloksasin alternatif | 10 gün | — |
Beta-laktamlar, makrolidler ve sulfonamidler etkisizdir. Orofaringeal formda beta-laktam yanıtsızlığı klinisyeni uyarmalıdır.
Korunma
- İnsandan insana bulaş yok → izolasyon gerekmez
- Kene ısırığı sonrası profilaksi gerekmez
- Yüksek riskli maruziyet (laboratuvar kazası, biyoterörizm): Doksisiklin 2×100 mg PO veya Siprofloksasin 2×500 mg PO 7–14 gün
- Endemik bölgelerde ölü/hasta hayvanlara temas kaçınılmalı; av hayvanları işlenirken eldiven kullanılmalı; av eti iyice pişirilmeli
- İçme sularının klorlanması su kaynaklı salgınları neredeyse tamamen ortadan kaldırmıştır
- EPA tescilli böcek kovucular (DEET, pikaridin, IR3535, OLE, PMD, 2-undekanon) kullanılmalı
- Kene/sinek riskinde uzun pantolon, uzun kollu giysi, uzun çorap; ince cımbızla kene derhal çıkarılmalı
- Onaylı aşı mevcut değil; laboratuvar personeli için canlı atenue aşı (LVS) var ancak FDA incelemede
- Bildirimi zorunlu (2005'ten itibaren)
Klinik Rehberler
Tulareminin tanısı, tedavisi, korunma ve biyogüvenlik önlemlerini kapsamlı biçimde ele alan temel uluslararası rehber. Biyoterörizm hazırlığı bölümü özellikle değerlidir.
Tam Metni Görüntüle2001'den bu yana yapılan ilk büyük güncelleme. Florokinolonlar (siprofloksasin, levofloksasin) ve doksisiklin birinci basamağa taşındı. Biyoterörizm yanıtı ve post-maruziyet profilaksi protokolleri dahil.
Tam Metni GörüntüleDennis DT ve arkadaşları tarafından hazırlanan konsensus bildirisi. Kategori A biyoterörizm ajanı olarak tularemiye klinik yaklaşım, post-maruziyet profilaksi protokolleri ve acil müdahale planlaması.
Tam Metni Görüntüle34 yaşında kadın hasta, 10 gündür süren boğaz ağrısı, yutma güçlüğü ve ateş yakınmasıyla başvurdu. İki hafta önce aile hekimi tarafından yazılan amoksisilin-klavulanat tedavisine yanıt alınamadığı belirtildi.
Özgeçmişinde özellik yok. Bursa'nın kırsal ilçesinde yaşıyor; köy pınarı suyunu içtiğini ve son aylarda bu bölgede benzer şikayetli komşuları olduğunu söylüyor.
Fizik muayenede: Bilateral ülseratif tonsillit, sağ submandibular bölgede 5 cm, ağrılı, sert kıvamlı LAP. Boğazın sağ tarafında belirgin hiperemi ve eksüda mevcut. Sistemi muayenede başka bulgu yok.
Ön tanı: Orofaringeal Tularemi
Tularemiyi düşündüren özellikler:
- Beta-laktam yanıtsızlığı — F. tularensis β-laktamaz üretir; beta-laktamlar etkisizdir
- Ülseratif/eksüdatif tonsillit + tek taraflı ağrılı servikal LAP
- Klorlanmamış köy suyu içimi — Türkiye'deki salgınların temel kaynağı
- Endemik bölgede yaşama (Bursa kırsal — Karacabey salgını öyküsü)
- Çevrede benzer vakalar (salgın ipucu)
- ALT yüksekliği — tularemide karaciğer tutulumu görülebilir
Tularemi çoğunlukla klinik + epidemiyolojik veri + seroloji ile tanınır.
| Yöntem | Kriter / Yorum |
|---|---|
| Tüp aglütinasyon | Tek titre ≥1/160 → Olası vaka |
| Mikroaglütinasyon | Tek titre ≥1/128 → Olası vaka |
| 4× titre artışı | 2–4 hafta aralıkla → Kesin vaka |
| ELISA | En az bir serumda yüksek pozitiflik → Olası vaka |
| PCR | Hızlı, özgül — özellikle akut dönemde |
| Kültür | Thayer-Martin/BCYE → >1 hafta; BSL-2 şart. MALDI-ToF çoğu zaman yanlış tanımlar |
⚠️ Proteus OX19, Brucella, Yersinia ile çapraz reaksiyon → Yorum dikkatli yapılmalı.
İzolasyon gerekmez — insandan insana bulaş bildirilmemiştir.
Orofaringeal form hafif–orta hastalık; oral tedavi uygun:
- Siprofloksasin 2×750 mg PO, 14–21 gün (tercih)
- Alternatif: Doksisiklin 2×100 mg PO, 14–21 gün (relaps riski daha yüksek)
Ciddi seyirde (servikal LAP süpürasyonu, sistemik bulgular): Gentamisin 5 mg/kg/gün IV, 10 gün veya Streptomisin 2×1 g IM, 10 gün.
Beta-laktamlar, makrolidler, TMP-SMX etkisizdir — mevcut amoksisilin-klavulanat tedavisi kesilmeli.
| Özellik | Orofaringeal Tularemi | EBV Mononükleoz |
|---|---|---|
| Epidemiyoloji | Su/hayvan teması, endemik bölge | Genç erişkin, yakın temas |
| Tonsil | Ülseratif, eksüdatif | Eksüdatif, gri-beyaz membran |
| LAP | Servikal (tek/çift), süpürasyon± | Yaygın, boyun+koltukaltı+kasık |
| Dalak | Splenomegali nadir | Splenomegali sık (%50) |
| Periferik yayma | Normal lökosit/hafif artış | Atipik lenfositoz |
| Seroloji | Monospot (-) | Monospot (+), EBV VCA IgM (+) |
| Beta-laktam yanıtı | Yanıtsız | Yanıtsız (ampisilin döküntüsü) |
Lenf nodu süpürasyonu tulareminin en sık komplikasyonudur ve antibiyotik tedavisine rağmen gelişebilir.
- Antibiyotik etkinliğini gözden geçir: Doksisiklin kullanılıyorsa siprofloksasine geç
- Süpürasyon varsa iğne aspirasyonu (ince iğne biyopsisi) hem tanıyı destekler hem de semptomatik rahatlama sağlar
- Spontan drenaj olabilir — bu normal gidiş
- Cerrahi eksizyondan kaçının — fistül ve yara yeri komplikasyonu riskini artırır
- Erken antibiyotik tedavisi süpürasyonu önlemede en etkin yöntemdir
Klinik kötüleşme (ateş devamı, yeni organ tutulumu) varsa pnömonik veya tifoidal forma ilerleme açısından değerlendir → hastaneye yatır, parenteral aminoglikozit ekle.
