Mukormikoz
Mucormycosis · Mucorales (Rhizopus spp.) · Anjiyoinvazif Küf · Tıbbi Acil
Beş klinik form (rino-orbito-serebral, pulmoner, kutanöz, GIS, dissemine), anjiyoinvazyon patogenezi ve ECMM 2019 ile ECMM-ISHAM CAM 2021 rehberlerine göre cerrahi + lipozomal amfoterisin B esaslı tedavi. Diyabet/DKA ve immünsüpresyonda hızla ilerleyen, mortalitesi yüksek bir tıbbi acil.
Giriş & Etiyoloji
- Mucorales takımındaki küflerin neden olduğu, anjiyoinvazif seyirli, hızlı ilerleyen ve mortalitesi yüksek bir fırsatçı mantar enfeksiyonu (eski adıyla zigomikoz)
- Çevrede her yerde bulunan saprofit küfler; toprak, çürüyen organik madde ve bozulmuş gıdalarda yaygın. Sporlar inhalasyon, inokülasyon veya yutma ile alınır
- Rhizopus arrhizus (oryzae) en sık izole edilen tür; ardından Mucor, Lichtheimia (Absidia), Rhizomucor, Cunninghamella bertholletiae ve Apophysomyces gelir
- Hastalık sağlam immün sistemde nadirdir; klinik tablo neredeyse her zaman altta yatan bir konak kusuruna işaret eder
- Anjiyoinvazyon → damar trombozu → doku enfarktı ve karakteristik siyah nekrotik eskar bu hastalığın patolojik imzasıdır
- Geniş (5–15 µm), şeritimsi, ince duvarlı, düzensiz dallanan hifler oluşturur
- Aseptat / pausi-septat hif: septa ya yok ya çok seyrektir — Aspergillus'tan en kritik ayrım noktası
- Dallanma geniş, ~90° dik açılıdır; Aspergillus ise düzenli septalı ve ~45° dar açılı dallanma gösterir
- Kültürde hızlı büyür: birkaç günde tüpü/petriyi dolduran, "pamuk şekeri" görünümlü, gri-kahverengi hızlı yayılan koloniler
- Sıcağa dayanıklılık tür farkı yaratır (ör. Rhizomucor, Lichtheimia termotolerandır)
Mucorales: geniş, şeritimsi, aseptat/pausi-septat hif; geniş ~90° dik açılı düzensiz dallanma
Aspergillus: ince, düzenli septalı hif; akut ~45° dar açılı, dikotom dallanma
Bu morfolojik ayrım antifungal seçimini doğrudan değiştirir: Mucorales vorikonazole dirençlidir, oysa vorikonazol Aspergillus'ta birinci basamaktır.
Risk Faktörleri & Patogenez
- Diabetes mellitus — özellikle diyabetik ketoasidoz (DKA): en klasik zemin; rino-orbito-serebral form ile güçlü ilişki
- Hematolojik malignite, uzamış ve derin nötropeni, kök hücre nakli (HSCT) ve solid organ nakli (SOT)
- Yüksek doz / uzamış kortikosteroid kullanımı (fagosit fonksiyon bozukluğu, hiperglisemi)
- Demir yükü ve deferoksamin tedavisi: Mucorales bu şelatörü siderofor gibi kullanıp demire ulaşır (deferasiroks ise bu etkiyi göstermez)
- Travma, yanık, cerrahi, kontamine sargı/yapışkan bantlar → kutanöz inokülasyon
- COVID-19 ilişkili mukormikoz (CAM): 2021'de Hindistan'da büyük artış ("kara mantar"); kontrolsüz diyabet + steroid + COVID üçlüsü zemininde
Asidoz, transferrinin demir bağlama kapasitesini düşürür → serbest demir artar. Demir, Mucorales için kritik büyüme faktörüdür. Asidoz ayrıca nötrofil oksidatif öldürme ve fagositozu baskılar.
Mantar, yüksek afiniteli demir taşıyıcıları ve sideroforlarla konaktan demir çeker. Deferoksamin kompleksi (feroksamin) ksenosiderofor gibi kullanılarak demir kaynağına dönüşür — bu yüzden deferoksamin risk faktörüdür.
Mantar yüzeyindeki CotH3 proteinleri, endotel hücresindeki GRP78 reseptörüne bağlanır. Hiperglisemi ve yüksek demir GRP78 ekspresyonunu artırır → endotele tutunma ve hücre içine giriş kolaylaşır.
Hif damar duvarını invaze eder → endotel hasarı, tromboz, doku enfarktı ve nekroz. Sonuç: ilerleyen siyah eskar, kanlanması bozulan dokuya antifungalin ulaşamaması ve cerrahi debridman zorunluluğu.
Kan akımının kesilmesi tedaviyi sınırlar: Tromboze, enfarkte dokuya sistemik antifungal yeterince ulaşamaz. Bu nedenle nekrotik dokunun cerrahi olarak çıkarılması medikal tedavi kadar belirleyicidir.
Klinik Formlar
Tanı
- Tanı yüksek klinik şüphe ile başlar: risk grubunda (diyabet/DKA, nötropeni, nakil, CAM) hızlı ilerleyen nekroz veya siyah eskar görüldüğünde mukormikoz dışlanmadan beklenmez
- Tedaviyi geciktirmemek için örnekleme ve görüntüleme aynı anda planlanır; her geçen gün mortaliteyi artırır
| Yöntem | Örnek | Özellik |
|---|---|---|
| Direkt mikroskopi (KOH / kalkoflor beyazı) | Doku, BAL, sürüntü | Geniş, şeritimsi, aseptat/pausi-septat hif; hızlı ön tanı sağlar |
| Histopatoloji | Doku biyopsisi | Geniş aseptat hif + anjiyoinvazyon ve doku nekrozu; kesin tanıya en yakın bulgu |
| Kültür | Doku (ezilmeden!) | ~%50 negatif kalabilir; örnek ezilmemeli, parçalanarak ekilmeli — ezme hifi öldürür |
| MALDI-TOF | İzolat | Tür düzeyinde hızlı tanımlama |
| Mucorales PCR | Serum, doku | Gelişmekte olan, giderek yaygınlaşan yöntem; erken tanıda umut verici |
| Görüntüleme | — | Sinüs/orbita/beyin MR-BT (ROCM); toraks BT (ters halo, çok sayıda nodül) |
Mucorales hücre duvarı yapısı nedeniyle galaktomannan ve (1→3)-β-D-glukan testleri negatif kalır.
Bu negatiflik, klinik olarak Aspergillus'tan ayrımda değerlidir: invazif küf şüphesi olan bir hastada bu belirteçlerin negatif olması mukormikoz olasılığını yükseltir.
Örnek alma uyarısı: Doku örneği ezilmemeli; nazikçe parçalanarak ekilmelidir. Rutin homojenizasyon hifleri öldürerek kültür negatifliğine yol açar. Görüntülemeyi beklerken ampirik antifungal başlatmak gerekebilir.
Tedavi (4 Sütun)
| Sütun | İçerik |
|---|---|
| 1 · Erken tanı | Yüksek şüphe + hızlı örnekleme; gecikmeden tedaviye başlama mortaliteyi belirgin azaltır |
| 2 · Altta yatanı düzelt | Hiperglisemi/DKA kontrolü, mümkünse steroidi azalt/kes, deferoksamini kes, nötropeniyi geri çevir (G-CSF, immünsüpresyon revizyonu) |
| 3 · Cerrahi debridman | Agresif, çoğu zaman tekrarlayan nekrotik doku eksizyonu; tromboze dokuya ilaç ulaşamadığından sağkalımın belirleyicisi |
| 4 · Antifungal | Birinci basamak lipozomal amfoterisin B; step-down/salvage izavukonazol veya posakonazol |
| Basamak | Ajan | Doz / Not |
|---|---|---|
| Birinci basamak | Lipozomal amfoterisin B (L-AmB) | 5–10 mg/kg/gün IV; SSS tutulumunda yüksek dozlar tercih edilir |
| Step-down / Salvage | İzavukonazol | İlk gün yükleme sonrası idame; iyi tolerans, geniş dağılım |
| Step-down / Salvage | Posakonazol (gecikmeli salım tablet / IV) | Tablet/IV formlar tercih edilir; süspansiyona göre daha güvenilir maruziyet |
| Önerilmeyen | Vorikonazol | Mucorales'e etkisizdir; küf tedavisinde ampirik seçilirse mukormikozu kaçırma riski |
Rutin kombinasyon tedavisi önerilmez: L-AmB + bir azol kombinasyonunun monoterapiye net üstünlüğü kanıtlanmamıştır
Deferasiroks yararlı değildir: ek demir şelatörü olarak yapılan DEFEAT çalışmasında plaseboya göre daha kötü sonuç görülmüştür — mukormikoz tedavisinde kullanılmamalıdır
Antifungal süresi bireyseldir; klinik-radyolojik yanıt ve altta yatanın düzelmesine göre haftalar–aylar sürebilir
Prognoz & Korunma
- Mortalite forma ve konağa göre değişir; dissemine ve serebral tutulumda en yüksektir
- Erken cerrahi debridman + L-AmB kombinasyonu sağkalımı belirgin artırır; tedavide gecikme öldürücüdür
- Altta yatan durumun (diyabet kontrolü, nötropeninin düzelmesi) geri döndürülebilirliği prognozu doğrudan etkiler
- Sağ kalanlarda kalıcı morbidite sık: görme kaybı, yüz/orbita defektleri ve uzun rehabilitasyon gerekebilir
- Diyabette sıkı glisemik kontrol ve DKA'dan kaçınma; steroidin endikasyon ve dozunda dikkatli olma
- Nötropenik/nakil hastalarında çevresel maruziyetin azaltılması (toz, inşaat alanları, HEPA filtreli ortam)
- Travma ve yanık yaralarında erken, kapsamlı yara bakımı ve kontaminasyondan kaçınma
- Risk grubunda hızlı ilerleyen nekroz/siyah eskar fark edildiğinde erken sevk ve multidisipliner değerlendirme
Klinik Rehberler
Mukormikozda tanı ve yönetim için ilk dünya çapında kılavuz. Erken tanı, agresif cerrahi debridman, birinci basamak lipozomal amfoterisin B ve azol step-down yaklaşımını standartlaştırır. Tüm temalar için ana referans. Lancet Infect Dis 2019;19(12):e405–e421.
Tam Metni Görüntüle (doi)CAM ("kara mantar") dalgasına odaklanan pratik rehber. Kontrolsüz diyabet ve uygunsuz kortikosteroidin rolü, rino-orbito-serebral baskınlık, hızlı tanı ve düşük-orta gelirli ülkeler için yönetim akışı. Mycoses 2021;64(9):1028–1037.
Tam Metni Görüntüle (doi)18 ülkeden olguların derlendiği güncel epidemiyolojik inceleme. Kontrolsüz diyabet ve sistemik steroidin baskın risk faktörü olduğunu, rino-orbito-serebral formun en sık tablo olduğunu ve mortalitenin yüksekliğini (sağ kalanlarda görme kaybı dahil kalıcı morbidite) ortaya koyar. CAM epidemiyolojisi ve sonuçları için kapsamlı genel bakış. Lancet Microbe 2022;3(7):e543–e552.
Tam Metni Görüntüle (doi)Şikâyet: 58 yaşında erkek hasta, 4 gündür giderek artan sağ taraflı yüz ve göz çevresi ağrısı, sağ burun tıkanıklığı, kanlı-koyu burun akıntısı ve son 1 günde sağ gözde şişme, çift görme ve görmede bulanıklaşma şikâyetiyle başvurdu.
FM: Ateş 38.0°C. Sağ periorbital ödem, hafif propitozis ve sağ gözde dışa bakış kısıtlılığı (oftalmopleji). Sağ orta konkada ve sert damakta ağrısız, siyah-nekrotik bir bölge. Burun mukozası soluk-nekrotik görünümde, duyarlılık azalmış. Görme keskinliği sağda azalmış.
Tanı: Rino-Orbito-Serebral Mukormikoz (ROCM) — büyük olasılıkla COVID ilişkili (CAM).
Epidemiyolojik ipuçları:- Kontrolsüz diyabet + DKA tablosu (kan şekeri 410, ketonüri, asidoz) — klasik zemin
- Yakın zamanda COVID-19 ve yüksek doz kortikosteroid — CAM için tipik üçlü
- Hızlı ilerleyen, gün içinde kötüleşen seyir
- Tek taraflı yüz/periorbital ağrı ve şişlik, kanlı burun akıntısı
- Damak/burunda siyah nekrotik eskar — anjiyoinvazyon ve doku enfarktının işareti
- Propitozis, oftalmopleji ve görme kaybı — orbita tutulumunu gösterir; serebral yayılım açısından alarm
- Endoskopik nazal değerlendirme + doku biyopsisi — nekrotik mukozadan örnek
- Direkt mikroskopi (KOH/kalkoflor): geniş, şeritimsi, aseptat/pausi-septat hif → hızlı ön tanı
- Histopatoloji: aseptat hif + anjiyoinvazyon ve doku nekrozu → kesin tanıya en yakın
- Kültür (tür tayini, duyarlılık) ve mümkünse Mucorales PCR
- Sinüs/orbita/beyin MR-BT: yayılım haritası, kemik/orbita/kavernöz sinüs ve intrakraniyal tutulum
Mukormikoz tedavisi dört sütun üzerine kurulur ve eş zamanlı yürütülür:
- 1 · Erken tanı/başlama: Şüphe anında, doğrulamayı beklemeden antifungali başlat
- 2 · Altta yatanı düzelt: DKA/hiperglisemi kontrolü (insülin, sıvı), kortikosteroidi azalt/kes
- 3 · Acil cerrahi debridman: KBB/oküloplasti ile nekrotik sinüs-orbita dokusunun çıkarılması; sıklıkla tekrarlayan seanslar gerekir
- 4 · Antifungal: Lipozomal amfoterisin B 5–10 mg/kg/gün IV (SSS/orbita tutulumunda yüksek doz); yanıt sonrası step-down için izavukonazol veya posakonazol
| Tanı | Benzerlik | Fark |
|---|---|---|
| İnvazif aspergilloz | İnvazif küf, sinüs/orbita tutulumu | Septat, ~45° dar açılı hif; galaktomannan/β-D-glukan pozitif olabilir; vorikonazole yanıt |
| Bakteriyel orbital selülit | Periorbital ödem, propitozis, ağrı | Siyah eskar yok; antibiyotiğe yanıt; genelde sinüzit komplikasyonu |
| Kavernöz sinüs trombozu | Oftalmopleji, propitozis, ağrı | Bilateralleşebilir; nekrotik eskar yok; primer enfeksiyon odağı farklı |
| Noma / diğer nekrotizan oral-fasiyal enf. | Yüz dokusunda nekroz | Polimikrobiyal; farklı zemin (ağır malnütrisyon); histopatolojide aseptat hif yok |
| Maligniteye bağlı nekroz | Damak/sinüste nekrotik kitle | Daha yavaş seyir; biyopside tümör hücreleri, hif yok |
- DKA ve hiperglisemiyi agresif düzelt; öglisemiyi sürdür
- Steroidi mümkün olan en kısa sürede azalt/kes; gereksiz immünsüpresyondan kaçın
- Demir yükünü artıran/erişimini kolaylaştıran etkenleri gözden geçir (deferoksamin varsa kes)
- ROCM mortalitesi yüksektir; serebral yayılım ve görme kaybı kötü prognoz göstergesidir
- Erken cerrahi + L-AmB ve altta yatanın hızlı düzeltilmesi sağkalımı belirgin artırır; gecikme öldürücüdür
- Sağ kalan hastalarda kalıcı morbidite (görme kaybı, orbita/yüz defekti) sık; multidisipliner rehabilitasyon gerekir
