Konu Sayfası

Kriptokokkoz

Cryptococcosis · Cryptococcus neoformans / C. gattii · Fırsatçı Mantar Enfeksiyonu

HIV/AIDS'in en ölümcül fırsatçı enfeksiyonu. Kapsüllü maya, CNS tropizmi, intrakraniyal basınç yönetimi ve WHO 2022 / IDSA kılavuzları çerçevesinde güncel tedavi yaklaşımı.

Fırsatçı Enfeksiyon Kapsüllü Maya HIV/AIDS Kriptokokkal Menenjit Amfoterisin B ICP Yönetimi WHO 2022

Giriş & Etiyoloji

Tanım & Önemi

Cryptococcus neoformans ve C. gattii'nin neden olduğu sistemik mantar enfeksiyonu; en sık SSS tutulumu ile seyreder
HIV/AIDS'te CD4 <100 hücre/mm³ altında en ölümcül fırsatçı enfeksiyon; yılda yaklaşık 152.000–180.000 ölüm (WHO 2022)
Global yükün %73'ü Sub-Saharya Afrika'da; Güney ve Güneydoğu Asya ikinci bölge
Kapsülü sayesinde güçlü konakçı bağışıklık kaçış mekanizması; tüm immün yetmezlik gruplarında hastalık yapabilir

Tür ve Serotip Sınıflaması

Tür	Varyete / Serotip	Konak	Dağılım
C. neoformans	var. grubii (Serotip A) — en yaygın var. neoformans (Serotip D)	İmmünsuprese; HIV/AIDS, organ nakli, kortikosteroid	Global, özellikle Afrika ve Asya
C. gattii	Serotip B ve C (VGI–VGIV)	İmmünokompetan bireylerde de görülür	Pasifik Kuzeybatı, Avustralya, Tropik bölgeler

Mikrobiyolojik Özellikler

Kapsüllü, tomurcuklanan, yuvarlak maya hücresi (5–10 µm); monomorfikrik
Sabouraud agarda kremsi beyaz-bej koloniler; 37°C'de ürer (virülans için kritik)
Niger agarda kahverengi/siyah koloniler — melanin üretimi pozitif
Urease pozitif — Candida'dan ayırımda önemli

Virülans Faktörleri

Polisakkarit Kapsül (GXM)

Ana virülans faktörü. Fagositozdan korunma, kompleman aktivasyonunu engelleme, T-hücre baskılama. CrAg testinin hedefi. "Titan hücreleri" (10–100 µm) fagositoza dirençli.

Melanin (Lakaz Enzimi)

Dopamini melanine dönüştürür. Hücre duvarına melanin yerleşimi → oksidatif stres, antifungal ve fagositik öldürmeye direnç. CNS'teki dopamin zenginliği → nörotropizm.

37°C'de Üreme

İnsan vücut sıcaklığında üreme kapasitesi; pek çok çevre mantar türünden ayrıştıran özellik. Calcineurin sinyal yolu ile sıcaklık adaptasyonu sağlanır.

Ürease & Fosfolipaz B

Ürease kan-beyin bariyeri geçişini kolaylaştırır. Fosfolipaz B hücre zarını parçalar, doku invazyonunu sağlar. Proteaz aktivitesi konakçı savunma proteinlerini yıkar.

🧬 Titan Hücre Fenomeni (Mandell 2025)

C. neoformans, konak akciğer ortamında uyarıldığında çapı 10–100 µm'ye ulaşan dev "Titan hücreleri" üretir. Titan hücreleri poliploidi taşır; fagositoz, KBB geçişi ve amfoterisin B'ye dirençlidir. Persistan enfeksiyonun patofizyolojik temelini oluşturur.

Epidemiyoloji

Çevre ve Rezervuar

C. neoformans: Güvercin dışkısı toprak birikintileri (kreatin C. neoformans üremesini destekler); Eucalyptus ağaçları
C. gattii: Eucalyptus ve diğer ağaç türleri; endemik bölgelerde çevresel rezervuar
Sporlar toprakta yıllarca canlı kalabilir; küçük (<2 µm) desiccated maya hücreleri veya basidyosporlar solunabilir boyutta
İnsandan insana ve hayvandan insana bulaş yok

Risk Grupları

Risk Grubu	Görülme	Not
HIV/AIDS (CD4 <100)	En yüksek risk	Seropozitif bireylerde yaşam boyu risk %6–10 (ART öncesi dönem)
Solid organ nakli (böbrek)	%0.3–5	Genellikle nakil sonrası 16–21. ay
Hematolojik maligniteler	Nadir	B-hücreli NHL, CLL; T-hücre yetmezliği
Yüksek doz kortikosteroid	Nadir	≥20 mg/gün prednizon uzun süre kullanım
C. gattii — İmmünokompetan	Seçilmiş bölgeler	Vancouver Adası salgını (1999–2007)
Anti-CD20, biyolojik ajan	Artan eğilim	Rituximab ve benzeri ajanlarla vaka bildirimleri artışta

Türkiye

HIV vaka sayısının artışıyla paralel olarak bildirilen kriptokokkoz vakaları artmakta
Olguların büyük çoğunluğu C. neoformans var. grubii (Serotip A)
İmmünsuprese hematolojik hasta ve organ nakli alıcılarında sporadik olgular mevcut
Güvercin yoğunluğu yüksek şehir merkezleri çevresel risk faktörü olarak değerlendirilmektedir

Patogenez

Primer portal: Solunum yolu — küçük (<2 µm) desiccated maya hücreleri alveollere ulaşır
Alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilir; kapsül fagozom asidifikasyonunu engeller → makrofaj içinde yaşar ve çoğalır
"Truva Atı" mekanizması: Makrofajlar içinde gizlenerek kan-beyin bariyerini (KBB) geçer; transselüler yol da kullanılır
Subaraknoid aralıkta çoğalır → inflamasyon yetersiz (kapsül T-hücre aktivasyonunu baskılar) → BOS'ta düşük hücre sayısı ama yüksek mantar yükü
Büyük polisakkarit kapsülleri araknoid granülasyonları tıkar → BOS emilimi bozulur → ICP artışı → körlük, işitme kaybı, ölüm
Virchow-Robin aralıklarında maya birikimleri: MR'da "sabun köpüğü" görünümü

⚡ ICP Artışı — Mortaliteyi Belirleyen Faktör

Kriptokokkal menenjitte açılış basıncı >25 cmH₂O olan hastalarda ölüm oranı 5 kat artar. Terapötik LP ile mekanik basınç düşürülmesi mortaliteyi azaltır. Asetazolamid ve kortikosteroidler HIV-ilişkili menenjitte fayda sağlamaz (RCT kanıtı).

Klinik Formlar

Pulmoner Kriptokokkoz

İmmünokompetan: sıklıkla asemptomatik · İmmünsuprese: semptomatik

İmmünokompetan bireyde genellikle asemptomatik veya hafif — öksürük, plöritik ağrı, nodüler infiltrasyon. İmmünsuprese hastada ciddi pnömoniye kadar ilerleyebilir. Radyoloji: akciğer nodülleri, konsolidasyon, kitlesel lezyon (C. gattii'de kriptokokkoma), plevral efüzyon.

Kriptokokkal Menenjit

En sık klinik form · HIV'de CFR tedavisiz %100, tedaviyle %20–30

Subakut seyir (günler-haftalar): başağrısı (%75–85), ateş, halsizlik, bilinç değişikliği. Ense sertliği HIV hastasında belirgin değil (%25–30). Yüksek ICP bulguları: papilödem, görme bulanıklığı, VI. sinir parezi. BOS: CrAg sensitivitesi >%95.

Kriptokokkoma

C. gattii'de belirgin · İmmünokompetan bireylerde de görülür

BOS'ta mantar yükü düşük; seroloji negatif olabilir. MRI: beyin parankiminde halka tutan kitle. Toksoplazmoz ve SSS lenfoması ile ayırıcı tanı. Cerrahi rezeksiyon bazen gerekli; tıbbi tedavi uzun süreli (1 yıl+).

Disimine / Deri Tutulumu

HIV hastalarında %10–15 · Ciddi immünsupresyonun işareti

Deri lezyonları: Molluskum kontagiozum benzeri umbilikal papüller — HIV hastasında görüldüğünde kriptokokkoz düşün! Selülitiform plaklar, ülserler. Prostat: antimantara dirençli rezervuar → nüks. Fungemi herhangi bir formda görülebilir.

⚠️

HIV + Kriptokokkoz tarama: ART başlamadan CD4 <100 olan her hastada serum CrAg testi yapılmalı. CrAg pozitif asemptomatik hasta tespit edilirse LP ile SSS tutulumu dışlanmalıdır. (WHO 2022 Güçlü Öneri)

Tanı

BOS Analizi

Parametre	Tipik Bulgu	Yorum
Açılış Basıncı	>25 cmH₂O (sıklıkla 35–40+)	ICP yönetimi için kritik; prognozu belirler
Lökosit	HIV: genellikle <20/mm³; HIV(-): >100	HIV'de belirgin inflamasyon yokluğu tipik
Protein	Hafif-orta artış	Çoğunlukla 50–150 mg/dL
Glukoz	Düşük (%30–40 vakada)	Hipoglisorraji; bakteriyel menenjiti taklit edebilir
Mantar Yükü	HIV'de 10³–10⁶ CFU/mL	Yüksek yük → kötü prognoz

Mikrobiyolojik & Antijenik Testler

Test	Örnek	Performans	Not
CrAg (LFA)	BOS, Serum	Sen/Spes >%95	Altın standart hızlı test. BOS'ta daha duyarlı. WHO 2022 tarama öneriyor.
Hint Mürekkebi	BOS	Sen %50–80; Spes >%95	Basit, ucuz, hızlı. HIV'de yüksek mantar yükü duyarlılığı artırır.
Kültür	BOS, Kan, İdrar	Kesin tanı; Sen >%95	SDA'da 3–5 günde ürer. Duyarlılık testi için gerekli.
Mucicarmine boyama	Doku biyopsisi	Yüksek spesifite	Kapsülü kırmızı boyar; histopatoloji altın standart
Beta-D-glukan	Serum	Sıklıkla negatif	Cryptococcus kapsülü beta-glukan zayıf; güvenilmez
Galaktomannan	Serum/BOS	Negatif	Aspergilloz'a spesifik; kriptokokkozda negatif

🎯 CrAg Lateral Flow Assay — Klinik Kullanım

BOS'ta CrAg pozitif: Kriptokokkal menenjit tanısı konulur; kültür beklenmeden tedavi başlanır.

Serum CrAg pozitif (asemptomatik): LP zorunlu — SSS tutulumunu dışlamak için. CrAg titre ≥1/160 → olası SSS tutulumu.

Prozon etkisi: Çok yüksek antijen konsantrasyonunda nadir yanlış negatiflik; seyreltilerek yeniden test yapılabilir.

Tedavi (WHO 2022 / IDSA)

HIV İlişkili Kriptokokkal Menenjit — Üç Basamak

İndüksiyon (14 gün): Lipozomal AmB 3–4 mg/kg/gün IV + Flusitozin 25 mg/kg 4×1 PO
Alternatif (kaynak kısıtlı, WHO 2022): Tek doz L-AmB 10 mg/kg IV + Flukonazol 1200 mg/gün × 14 gün (AMBITION-cm trial)
Konsolidasyon (8 hafta): Flukonazol 400 mg/gün PO
İdame (≥12 ay): Flukonazol 200 mg/gün PO — CD4 >100 + viral supresyon + 12 ay sonunda kesmeyi değerlendir

İntrakraniyal Basınç (ICP) Yönetimi

Açılış basıncı >25 cmH₂O: Terapötik LP — her seferinde 20–30 mL BOS boşalt; basıncı ≤20 cmH₂O hedefle
Semptomlar geçene / basınç normalleşene kadar günlük LP
Refrakter olgularda geçici lumbar drenaj veya VP şant değerlendirilebilir
Asetazolamid ve kortikosteroid: HIV-ilişkili menenjitte rutin önerilmez

ART Zamanlaması

Kriptokokkal menenjit tedavisinden 4–6 hafta sonra ART başlanması önerilir (COAT Trial, NEJM 2014)
Erken ART (2 hafta) → paradoksal IRIS riski artışı → mortalite yüksek

Non-HIV Hasta Yönetimi

Grup	İndüksiyon	Özel Not
Solid organ nakli	L-AmB + 5-FC 14 gün	İmmünsupresyon azaltılması; takrolimus Cryptococcus'a hafif inhibitör
Diğer immünsuprese	L-AmB + 5-FC 14 gün	Kortikosteroid dozu mümkünse azalt
İmmünokompetan (C. gattii)	L-AmB ± 5-FC 4–6 hafta	Kriptokokkoma varlığında uzun süreli tedavi; cerrahi bazen gerekli

💊 AMBITION-cm Trial (NEJM 2022) — WHO 2022 Güncellemesinin Temeli

849 katılımcılı Afrika merkezli faz 3 RCT. Tek doz L-AmB 10 mg/kg + 14 gün flukonazol 1200 mg/gün rejimi, 7 günlük konvansiyonel AmB-deoxycholate rejimine non-inferior bulundu (%24.8 vs %28.7 mortalite). WHO 2022 kaynak-kısıtlı bölgeler için bu alternatif rejimi önermektedir.

IRIS & Özel Durumlar

İmmün Rekonstitüsyon İnflamatuar Sendromu (IRIS)

Paradoksal IRIS: Daha önce tanınan kriptokokkoz + ART başladıktan 4–8 hafta sonra klinik kötüleşme; ateş, başağrısı, BOS pleositozu artışı
Demaskeli (unmasking) IRIS: ART sonrası subklinik kriptokokkoz açığa çıkar
Risk: düşük CD4, yüksek HIV viral yükü, erken ART başlangıcı, yüksek BOS mantar yükü
Hafif IRIS: NSAİİ + terapötik LP (ICP yükselirse)
Orta-ağır IRIS: Prednizon 1 mg/kg/gün × 2 hafta → azaltma (IRISA Trial, Lancet Infect Dis 2021)
ART kesilmez; antifungal tedavi sürdürülür

Flukonazol Direnci

Uzun süreli flukonazol profilaksisi → kazanılmış direnç riski
Nükste direnç test edilmeli; vorikonazol veya posakonazol alternatif

Korunma & Takip

Birincil Profilaksi (WHO 2022)

HIV bireylerde CD4 <100 hücre/mm³: Serum CrAg taraması önerilir
CrAg pozitif asemptomatik: LP ile SSS dışla → negatifse flukonazol 800 mg/gün 2 hafta → 400 mg/gün 8 hafta → 200 mg/gün idame
CrAg negatif: Rutin flukonazol profilaksisi önerilmez (IDSA 2010)
ART'ın zamanında başlanması ve sürdürülmesi en etkin koruma stratejisi

Tedavi Yanıtı Takibi

2. hafta sonu kontrol BOS kültürü: negatifleşme hedeflenir
Serum/BOS CrAg titresi tedavi yanıtını yansıtır; düşüş beklenir
İdame kesme kriterleri: CD4 >100/mm³ + viral supresyon + ≥12 ay idame

Temel Kaynaklar

Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th ed. Elsevier, 2025. Chapter: Cryptococcus neoformans.

World Health Organization. Guidelines for diagnosing, preventing and managing cryptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV. WHO, 2022. ISBN 978-92-4-005217-8.

Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291–322.

Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis (AMBITION-cm). N Engl J Med 2022;386:1109–1120.

Boulware DR, Meya DB, Muzoora C, et al. Timing of Antiretroviral Therapy after Diagnosis of Cryptococcal Meningitis (COAT Trial). N Engl J Med 2014;370:2487–2498.

📚 REHBERLER

Klinik Rehberler

IDSA · 2010

Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease — IDSA 2010 Update

HIV-ilişkili ve non-HIV kriptokokkoz için kapsamlı IDSA kılavuzu. Üç basamaklı tedavi (indüksiyon, konsolidasyon, idame), organ nakli, gebelik ve menenjit dışı formlar için özel öneriler. Bugün hâlâ geçerliliğini koruyan temel referans.

Tam Metni Görüntüle

WHO · 2022

WHO Guidelines for Diagnosing, Preventing and Managing Cryptococcal Disease — 2022

AMBITION-cm trial verileri dahil, kaynak kısıtlı ortamlar için güncellenen WHO kılavuzu. Tek doz yüksek-doz lipozomal AmB seçeneği, CrAg tarama öncelikleri, ART zamanlaması ve IRIS yönetimi için yeni öneriler.

Tam Metni Görüntüle

ECMM/ESCMID · 2023

European Guidelines for Diagnosis and Management of Cryptococcosis — ECMM & ESCMID Joint Guidelines

Avrupa perspektifinden kriptokokkoz yönetimi; non-HIV immünsuprese populasyona odaklanmakta, tüm klinik formlar, antifungal direnç yönetimi ve organ nakli sonrası izlem dahil. IDSA 2010'u tamamlayan güncel referans.

Tam Metni Görüntüle

NEJM · 2022 · RCT

AMBITION-cm Trial — Single-Dose Liposomal Amphotericin B for Cryptococcal Meningitis

Jarvis JN et al., NEJM 2022. Afrika merkezli 849 katılımcılı faz 3 RCT. Tek doz L-AmB 10 mg/kg + flukonazol rejiminin 7 günlük konvansiyonel AmB'ye non-inferior olduğunu gösterdi. WHO 2022 kaynak-kısıtlı ortam önerisinin kanıtsal zemini.

Tam Metni Görüntüle

Klinik Vaka · Kriptokokkoz

"Üç Haftadır Başağrısı, Giderek Artan Bilinç Bulanıklığı"

38 Yaş · Erkek Bilinmeyen HIV Durumu Subakut Menenjit Yüksek ICP

Şikâyet: 38 yaşında erkek hasta, üç haftadır süregelen ve giderek şiddetlenen baş ağrısı, ışığa ve sese duyarlılık, son 3 günde belirginleşen zihin bulanıklığı ile acile getirildi. Geçen hafta başka bir klinikte viral enfeksiyon tanısıyla reçete edilen ağrı kesiciler fayda sağlamamış.

📍 Öykü: Bilinen kronik hastalığı yok. HIV statüsü bilinmiyor, daha önce test edilmemiş. Güvercin yetiştiricisiyle aynı apartmanda yaşıyor. Son 1 yıldır sık sık "nezle gibi" geçen tablolar yaşamış. Yurt dışı seyahati yok, IV madde kullanımı yok.

Fizik Muayene: Ateş 38.4°C, nabız 94/dk, KB 118/76 mmHg, SpO₂ %97. Bilinç uyanık ancak oryantasyon bozuk. Ense sertliği çok hafif. Fundoskopi: bilateral papilödem. Sağ VI. kraniyal sinir parezi. Yüzde birkaç umbilikal papül.

Laboratuvar: Lökosit 7.200/mm³, Hb 11.2 g/dL, CRP 28 mg/L, sodyum 131 mEq/L. Kreatinin normal.

Tanı: Kriptokokkal Menenjit (Olası HIV pozitifliği eşliğinde)

Epidemiyolojik ipuçları:

Güvercin barınağına yakın yaşam → C. neoformans çevresel maruziyeti
HIV statüsü bilinmiyor; kriptokokkoz HIV'i açığa çıkarabilir
Son 1 yıldır tekrarlayan solunum yolu yakınmaları — immünsupresyon?

Klinik özellikler:

Subakut seyir (3 hafta) — viral/piyojenik menenjit daha akut başlar
Papilödem → ciddi ICP artışı; araknoid granülasyon tıkanması
VI. kraniyal sinir parezi → yüksek ICP'nin falso-lokalizan işareti
Yüzde umbilikal papüller → disimine kriptokokkozun deri bulgusu
Hafif ense sertliği — HIV hastasında kriptokokkal menenjitte tipik
Hiponatremi → SSS enfeksiyonlarında SIADH

Anahtar nokta: HIV'li hastada kriptokokkal menenjitte meningismus hafif veya yoktur — buna karşın ICP dramatik yüksek olabilir. Subakut her menenjit vakasında kriptokokkoz akla getirilmelidir.

Acil tanısal adımlar:

HIV Ab/Ag testi (4. nesil kombo) — acil
Serum CrAg (lateral flow assay) — LP beklemeden alın
Kan kültürü (mantar + bakteri)
Rutin biyokimya, koagülasyon

LP öncesi:

Papilödem mevcut → LP öncesi kafa BT (herniasyon riski)
BT'de kitle/herniasyon yoksa LP yapılır
Açılış basıncı mutlaka ölçülmeli (manometre ile, cmH₂O)

BOS testleri:

Rutin (hücre sayımı, protein, glukoz)
BOS CrAg (LFA) — en kritik test; sensitivite >%95
Hint mürekkebi (India Ink) boyama
Mantar kültürü (kesin tanı)
Bakteri kültürü + Gram boyama
ARB boyama + kültür (TBC ekarte)

Beklenen BOS bulguları: Açılış basıncı >35 cmH₂O, lenfosit <20/mm³ (HIV'de minimal!), protein hafif artmış, glukoz düşük, India Ink pozitif, CrAg yüksek titre pozitif.

HIV-ilişkili Kriptokokkal Menenjit — Ağır Tablo

1. ICP Yönetimi — Acil:

Açılış basıncı 42 cmH₂O → hemen 30 mL BOS boşalt
Basınç normalleşene kadar günlük terapötik LP
Asetazolamid ve kortikosteroid başlama

2. Antifungal İndüksiyon (14 gün):

Lipozomal AmB 3–4 mg/kg/gün IV + Flusitozin 25 mg/kg 4×1 PO
Renal fonksiyon, K, Mg günlük izlem

3. Konsolidasyon (8 hafta):

Flukonazol 400 mg/gün PO

4. İdame (≥12 ay):

Flukonazol 200 mg/gün PO

5. ART Zamanlaması:

Antifungal başladıktan 4–6 hafta sonra ART başla (COAT Trial)
Erken ART → paradoksal IRIS → mortalite artar

İzlem: Günlük nörolojik muayene; 2. haftada kontrol LP (kültür negatifleşmesi hedefi); böbrek fonksiyonları günlük.

Tanı	Benzerlik	Ayrıştırıcı Özellik
TBC menenjiti	Subakut, HIV+, düşük glukoz	ARB/kültür/PCR pozitif; bazal meninks tutulumu BT/MR'da
SSS lenfoması	HIV+, CD4 düşük, bilinç değişikliği	BOS sitoloji; MRI kontrast tutan kitle; EBV PCR+
Toksoplazmoz	HIV+, CD4 <100, fokal bulgu	Multipl halka tutan lezyon; Toxo IgG+; TMP-SMX yanıtı
Viral menenjit	Baş ağrısı, ateş, BOS değişikliği	Akut seyir; PCR tanısal; CrAg negatif
Kriptokokkoma	Kitlesel lezyon, BOS mantar az	İmmünokompetan; C. gattii; BOS CrAg titre düşük

Paradoksal Kriptokokkoz IRIS — Olası Tanı

IRIS lehine:

ART başlandıktan 4–8 hafta sonra klinik kötüleşme
Antifungale uyumlu, önceki BOS kültürü negatifleşmişti
BOS'ta inflamasyon artışı (önceki BOS'ta minimal iken)

Önce dışlanması gerekenler:

Antifungal direnci / uyumsuzluk → kültür + duyarlılık testi
Eş zamanlı başka enfeksiyon (TBC, CMV, toksoplazma)

Yönetim:

ART'ı sürdür; antifungal tedaviyi sürdür
ICP artışı varsa terapötik LP
Orta-ağır IRIS → Prednizon 1 mg/kg/gün × 2 hafta, sonra azalt
Hafif IRIS → NSAİİ, semptomatik tedavi

IRISA Trial (Lancet Infect Dis, 2021): Kriptokokkoz IRIS'inde prednizon ağır nörolojik sekelleri azaltmada etkinlik gösterdi. Tedavi kararı klinik ağırlığa göre bireyselleştirilmeli.

Bilgi Testi · Kriptokokkoz

Kriptokokkoz — 10 Soruluk Quiz

Soru 1 / 10

doğru cevap