Aspergilloz
Aspergillosis · Aspergillus spp. · Fırsatçı Mantar Enfeksiyonu
İnvaziv pulmoner aspergilloz, kronik pulmoner aspergilloz ve ABPA; vorikonazol/izavukonazol birinci basamak tedavisi, galaktomannan tanısı ve ATS 2024/ISHAM 2024 güncel rehber önerileri.
Klinik Rehberler
İnvaziv pulmoner aspergillozda triazol monoterapisi vs. triazol + ekinokandin kombinasyonu ve YBÜ'de ampirik antifungal stratejisi üzerine GRADE tabanlı iki temel soruyu yanıtlayan güncel ATS kılavuzu. Am J Respir Crit Care Med 2025;211(1):34–53.
Tam Metni Görüntüle (doi)ABPA ve alerjik bronkopulmoner mikoz için güncellenen Delphi konsensüs kılavuzu. Yeni tanı kriterleri (patognomonik hiperatenüan mukus), hastalık sınıflaması, itrakonazol + biyolojik ajan (omalizumab/benralizumab) tedavi yaklaşımı. Eur Respir J 2024;63:2400061.
Tam Metni Görüntüle (doi)İnvaziv aspergilloz, kronik aspergilloz ve alerjik formları kapsayan kapsamlı IDSA rehberi. Vorikonazol birinci basamak, galaktomannan ve PCR tanı kriterleri, profilaksi ve çevre koruma önlemleri. Clin Infect Dis 2016;63(4):e1–e60.
Tam Metni GörüntüleAvrupa'nın temel aspergilloz kılavuzu. İnvaziv ve kronik formların tanısında galaktomannan, PCR, BAL, görüntüleme; izavukonazol dahil tedavi önerileri; azol direnci ve duyarlılık testi rehberliği. Clin Microbiol Infect 2018;24(Suppl 1):e1–e38.
Tam Metni Görüntüle (doi)Giriş & Etiyoloji
- Aspergillus cinsi mantarların neden olduğu, immünsüprese hastalarda fırsatçı enfeksiyondan immünkompetan bireylerde alerjik hastalığa uzanan geniş klinik spektrum
- Dünya genelinde yılda ~300.000 İnvaziv Aspergilloz (İA) vakası; mortalite yüksek riskli grupta %30–80
- Konidi (spor) inhalasyonu primer maruziyet yolu; toprakta, bitkide, organik materyalde yaygın
- Çevre ile sürekli temas nedeniyle normal immün sistemde hastalık nadir; nötropeni, HSCT, SOT ve kortikosteroid kullanımı ana risk faktörleri
- COVID-19 ilişkili pulmoner aspergilloz (CAPA) pandemiyle birlikte yeni tanımlanan önemli komplikasyon
En sık etken. Termofilik — 37°C'de iyi ürer. Azol direnci (cyp51A mutasyonları, TR34/L98H) giderek artan klinik sorun. Galaktomannan üretiminin ana kaynağı.
Sinüzit ve yara enfeksiyonlarında görece fazla. Vorikonazol duyarlılığı değişken; L-AmB tedavi seçeneği. Aflatoksin üretimi ile tanınır.
Otomikoz (kulak aspergillozisi) en sık nedeni. Amfoterisin B'ye intrinsik direnç nadiren bildirilmiştir. Siyah konidi kolonisi tipiktir.
Amfoterisin B'ye intrinsik dirençli — bu türde vorikonazol veya izavukonazol tercih edilmelidir. Mortalitesi yüksek. Kültür izolasyonunda tür tayini kritik.
Septate (bölmeli) hifler, 45° açıyla bifürkasyon — Mucor'dan ayırıcı özellik (Mucor: 90° açı, septasız)
Konidiofor yapısı tanıda yardımcı: A. fumigatus — sütun biçimli konidi başı; A. flavus — radyal yapı
Kültürde 24–72 saatte üreme; Sabouraud dekstroz agar ve RPMI besiyerleri standart
Epidemiyoloji & Risk Faktörleri
| Risk Grubu | Başlıca Mekanizma | İA İnsidansı |
|---|---|---|
| Allojenik HSCT | Nötropeni + immunosüpresyon + GvHD tedavisi | %5–15 |
| AML / MDS indüksiyon | Uzun süreli nötropeni (>10 gün) | %5–24 |
| Akciğer transplantı | Bronş anastomoz bölgesi, lokal immünosüpresyon | %5–15 |
| Diğer SOT | Genel immünosüpresyon, yüksek doz steroid | %0.5–3 |
| Kortikosteroid kullanımı | Makrofaj ve nötrofil fonksiyon baskılanması | Değişken |
| KOAKGranülomatöz hastalık (KGH) | NADPH oksidaz eksikliği — konidi öldürme bozukluğu | Yüksek (yaşam boyu ~%40) |
| Ağır COVID-19 / YBÜ | Kortikosteroid + viral immün disregülasyon (CAPA) | %5–35 (değişken) |
Azol direnci: Türkiye dahil pek çok ülkede çevre kaynaklı azol dirençli A. fumigatus (TR34/L98H) bildirimi artmaktadır. Amfoterisin B birinci basamak seçenek olarak değerlendirilmesi gereken bölgelerde duyarlılık testi kritik önem taşır.
Patogenez
- Konidiler (<2–3 µm) alt hava yollarına ulaşır; immünkompetan bireyde alveolar makrofajlar ve nötrofiller konidiyi fagosite eder ve öldürür
- Nötropenik veya fagosit disfonksiyonlu hastalarda konidi çimlenerek hife geçer; hifler anjiyoinvazyon yaparak doku nekrozu ve hematojenik yayılıma neden olur
- Galaktomannan: Hife duvarından salınan Aspergillus spesifik polisakkarit — serum/BAL'da sensitivite göstergesi
- β-D-glukan: Tüm mantar hücre duvarında; nonspesifik — candida ve diğer fungal enfeksiyonlarda da yükselir
- ABPA'da: IgE aracılı (Tip I) + immün komplex (Tip III) hipersensitivite → bronkospazm, mukus tıkacı, bronşiektazi
- Kronik pulmoner aspergillozda (KPA): Lokal doku hasarı + zayıf immün yanıt → kavite, aspergilloma, fibrozis
İnvaziv Aspergillozda hifler vasküler duvara penetre olur → tromboz ve enfarktüs → "hale" bulgusu (BT'de nodül çevresi buzlu cam). Bu özellik tedaviye yanıtı ve prognozu doğrudan etkiler.
Trombositopeni varlığında "hale" bulgusu görülmeyebilir; bu durum erken dönem tanıyı zorlaştırır.
Klinik Formlar
Tanı
- Kesin (Proven): Histopatoloji veya steril bölgeden kültür ile kanıtlanmış
- Olası (Probable): Konak faktörü + klinik/radyolojik kriter + mikolojik kanıt (galaktomannan, PCR)
- Muhtemel (Possible): Konak faktörü + klinik/radyolojik kriter, mikolojik kanıt yok
| Yöntem | Örnek / Kullanım | Özellik |
|---|---|---|
| Galaktomannan EIA | Serum, BAL | Serum: Sn %71 / Sp %89 (nötropenik). BAL: daha yüksek duyarlılık. Piperasilin-tazobaktam yanlış pozitifliğe yol açar. |
| β-D-Glukan | Serum | Aspergillus spesifik değil — candida, PCP'de de yükselir. Destekleyici tanı. |
| Aspergillus PCR | Kan, BAL | EORTC kriterlere dahil (2019 revizyon). İki pozitif serum PCR veya tek BAL PCR olası tanı için kullanılır. |
| Kültür + Tür Tayini | BAL, biyopsi, kan | Kesin tanı. A. terreus saptanması tedaviyi değiştirir (AmB direnci). Azol duyarlılık testi zorunlu. |
| Histopatoloji | Doku biyopsisi | GMS veya PAS boyama. Septate hif + 45° bifürkasyon tanısal. Kesin kanıt. |
| Toraks BT | — | Hale işareti (erken), hava hilal işareti (geç/iyileşme), nodül, kavite. Rutin AC grafisine üstün. |
| Lateral flow assay (LFA) | Serum, BAL, idrar | Hızlı galaktomannan bedside testi; kaynak kısıtlı ortamlarda yararlı. |
- Predispozan durum: Astım, kistik fibroz, KOAH, bronşiektazi veya uyumlu klinik/radyolojik tablo
- Zorunlu kriterler (ikisi birlikte): A. fumigatus'a özgü IgE pozitif (>0.35 kUA/L) + Total IgE >500 IU/mL
- Destekleyici kriterler: A. fumigatus IgG pozitif, periferik eozinofili (>500/µL), uyumlu BT bulguları (santral bronşiektazi, mukus tıkacı)
- Patognomonik bulgu: BT'de hiperatenüan (yüksek dansiteli) mukus tıkacı — tek başına tanısal
BAL'da galaktomannan: Bron koalveolar lavajda galaktomannan ≥1.0 ODI (cut-off kurum protokolüne göre değişir) İPA tanısında seruma göre daha duyarlıdır ve bronkoskopik değerlendirme yapılabilen her hastada istenmelidir.
Tedavi (IDSA 2016 / ATS 2024)
| İlaç | Doz | Not |
|---|---|---|
| Vorikonazol İV → PO | 6 mg/kg q12h yükleme × 2, sonra 4 mg/kg q12h İV; PO 200 mg q12h | 1. seçenek (IDSA). TDM zorunlu: hedef trough 1–5.5 mg/L. Hepatotoksisite, görsel yan etkiler. |
| İzavukonazol İV → PO | 200 mg q8h × 6 doz (48h yükleme), sonra 200 mg/gün | Vorikonazole non-inferiorite göstermiş (SECURE trial). Daha az hepatotoksisite, iyi tolerabilite. QTc uzatmaz — tam tersi kısaltır. |
| Vorikonazol + Anidulafungin | Kombinasyon | ATS 2024: Yüksek riskli seçilmiş hastalarda (GM pozitif, ağır hastalık) kombinasyon koşullu öneri olarak yer almaktadır. Rutin kombinasyon önerilmez. |
| L-AmB (Liposomal AmfB) | 3–5 mg/kg/gün İV | Azol kontrendike veya dirençli olgularda, A. terreus dışı türlerde. Nefrotoksisite izlemi. |
| Kaspofungin / Mikafungin | Standart dozlarda | Kurtarma (salvage) tedavisi. Primer tedavide tek ajan önerilmez. |
- A. terreus: Amfoterisin B'ye intrinsik direnç — vorikonazol veya izavukonazol kullanılmalı
- Azol dirençli A. fumigatus: L-AmB monoterapisi veya L-AmB + ekinokandin kombinasyonu; yeni ajanlar (olorofim — F2G inhibitörü) klinik araştırma aşamasında
- SSS Aspergilloz: Vorikonazol 1. seçenek (SSS geçişi iyi); izavukonazol alternatif; L-AmB seçilmiş olgular; cerrahi rezeksiyon seçilmiş hastalarda
- İmmünsüpresyonu azaltma: Mümkün olduğunca steroid dozu azalt, immünosüpresif ajanları gözden geçir
- Tedavi süresi: En az 6–12 hafta; immünsüpresyon süresince devam gerekebilir
- Kortikosteroid: Prednizon 0.5 mg/kg/gün 2 hafta → azaltarak 6–8 haftada kesilir (akut atak)
- Antifungal: İtrakonazol 200 mg 2×1 PO, 4–6 ay (steroid tasarrufu ve atak sıklığını azaltır); TDM önerilen
- Biyolojik ajanlar: Omalizumab (anti-IgE), benralizumab (anti-IL-5) — tedaviye dirençli ABPA'da güncel seçenek
- Antifungal tedavi: İtrakonazol veya vorikonazol ≥6 ay (birinci seçenek); izavukonazol alternatif
- Asemptomatik tek aspergilloma: İzlem yeterli olabilir
- Masif hemoptizi: Bronşiyal artere embolizasyon veya cerrahi (seçilmiş olgular)
Soru 1: İPA'da kombinasyon (triazol + ekinokandin) vs. monoterapi — Koşullu öneri: Her iki strateji de kabul edilebilir; yüksek riskli seçilmiş hastalarda kombinasyon düşünülebilir.
Soru 2: YBÜ'de nötropsenik olmayan, transplant dışı hastalarda ampirik/profilaktik Candida tedavisi — Koşullu öneri: Rutin uygulamaya karşı (düşük mortalite kanıtı).
Profilaksi & Korunma
- Posakonazol (birinci seçenek): AML/MDS indüksiyon kemoterapisi ve GvHD tedavisi alan HSCT alıcılarında — 200 mg PO 3×1 (süspansiyon) veya 300 mg PO 1×1 (geciktirilen salım tablet). TDM önerilen.
- Vorikonazol / İtrakonazol: Posakonazol verilemediğinde alternatif
- Mikafungin: Transplant döneminde nötropenik hastada parenteral seçenek
- Profilaksi süresi: Nötropeninin düzelmesine kadar; GvHD'de immunosüpresyon devam ettiği sürece
- HEPA filtreli korunan ortam (pozitif basınçlı oda): Allojenik HSCT alıcıları için güçlü öneri (IDSA)
- İnşaat/tadilat dönemlerinde yüksek riskli hastaların hastaneye yatıştan kaçınılması veya izolasyon
- Bitki, çiçek, toprak içeren materyallerin hasta odasına sokulmaması
- Taburcu sonrası: Bahçecilik, kompost, inşaat alanı temasından kaçınılması
Şikâyet: 54 yaşındaki erkek hasta, AML (akut miyeloid lösemi) nedeniyle indüksiyon kemoterapisi başlanmasının 18. gününde yüksek ateş (39.4°C), kuru öksürük ve sağ yan ağrısı ile değerlendirildi. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin 72. saatinde ateş düşmedi.
Görüntüleme: Akciğer grafisi: Sağ alt zonda belirsiz opasite. Toraks BT (kontrastsız): Sağ alt lobda 2.8 cm nodüler lezyon, çevresi buzlu cam alanı ile çevrili — hale işareti (halo sign). Sol alt lobda ikinci küçük nodül.
Ek tetkikler: Serum galaktomannan: ODI 2.4 (pozitif ≥0.5). BAL galaktomannan: ODI 4.1. BAL kültürü: 72 saatte henüz sonuç yok.
Tanı: İnvaziv Pulmoner Aspergilloz (İPA) — Probable (Olası)
EORTC/MSGERC Probable İA Kriterleri — Bu vakada:- Konak faktörü ✓: AML indüksiyon → 18 günlük derin nötropeni (ANC <100/µL)
- Klinik/radyolojik kriter ✓: Toraks BT'de halo işareti (İPA için spesifik yüksek riskli bulgu)
- Mikolojik kanıt ✓: Serum galaktomannan ODI 2.4 + BAL galaktomannan ODI 4.1 (her ikisi de pozitif)
İlk seçenek: Vorikonazol veya İzavukonazol
- Vorikonazol İV: 6 mg/kg q12h × 2 doz (yükleme), ardından 4 mg/kg q12h İV idame
- PO geçişe uygun olduğunda: 200 mg q12h PO (aç karnına)
- Alternatif: İzavukonazol (isavuconazole): 200 mg q8h × 6 doz yükleme, ardından 200 mg/gün. Vorikonazol intoleransı veya hepatik toksisitede tercih edilebilir.
- Vorikonazol başladıktan 3–5 gün sonra trough seviyesi: Hedef 1–5.5 mg/L
- Karaciğer fonksiyon testleri haftada 1–2 kez
- Serum galaktomannan haftada 2 kez (tedavi yanıtı izlemi)
- Toraks BT: En az 2 hafta sonra yanıt değerlendirmesi (erken BT'de lezyon büyüyebilir — bu erken dönemde kötüleşme değildir)
Bu vakada galaktomannan anlamlı pozitif: ODI 2.4 (serum) ve 4.1 (BAL) — her ikisi birden pozitif, klinik ve radyolojik bulgularla uyumlu. Tanıyı güçlü şekilde destekler.
Yanlış pozitiflik kaynakları:- Piperasilin-tazobaktam (en sık) — bazı üretim partilerinde çapraz reaktivite
- Amoksisilin-klavulanat
- Diğer mantar enfeksiyonları: Histoplasma, Fusarium (çapraz reaksiyon)
- Mukozit/GIS hasarı: Bağırsak bariyerinden galaktomannan geçişi (özellikle kemoterapi sonrası)
- Plasebo olmayan bazı IV çözeltileri
| Tanı | Benzerlik | Fark |
|---|---|---|
| Mukormikoz | Nötropenik hastada nodül + halo; anjiyoinvaziv | Galaktomannan negatif; BT'de "ters halo" (reversed halo); septasız hifler; vorikonazol etkisiz |
| Fusaryoz | Benzer radyoloji; nötropenik hastada | Kan kültüründe üreme sık (%50); cilt lezyonları tipik; galaktomannan çapraz reaksiyon verebilir |
| Bakteriyel pnömoni / septik emboli | Ateş + nodüler lezyon | Antibiyotiğe yanıt; halo işareti yok; GM negatif |
| Pulmoner emboli | Plöritik ağrı + wedge opasite | D-dimer yüksek; anjiyografi bulgusu; GM negatif |
| Lenfoma / lösemi tutulumu | Nodül | GM negatif; biyopsi gerektirir |
İPA geçiren hastada sonraki immünsüpresyon: Sekonder profilaksi zorunlu
- Konsolidasyon kemoterapisi öncesi İPA'nın klinik ve radyolojik remisyonu değerlendirilmeli
- Sekonder profilaksi: Aktif tedavide kullanılan ajan (vorikonazol/izavukonazol) profilaktik dozla devam — nötropeni süresince
- Posakonazol sekonder profilakside de kabul görmüş bir alternatif
- Tedaviye devam kararı: Hematoloji-enfeksiyon hastalıkları multidisipliner değerlendirme
