Konu Sayfası

Sitomegalovirüs

Cytomegalovirus · CMV · Human Herpesvirus 5 (HHV-5)

Bağışıklığı baskılanmış konakta fırsatçı enfeksiyon, konjenital CMV ve transplant alıcısında profilaksi/preemptif tedavi. EKMUD 2020, ECIL ve ASHP/IDSA/SIDP 2024 kılavuzları esas alınarak.

Herpesvirüs Latent Enfeksiyon Fırsatçı Patojen Konjenital CMV Transplant Antiviraller

Giriş & Etiyoloji

Tanım & Tarihçe

Sitomegalovirüs (CMV); Herpesviridae ailesinden, Betaherpesvirinae alt ailesinden Human Herpesvirus 5 (HHV-5)
"Cytomegalovirus" adı, enfekte hücrelerde görülen karakteristik büyük çekirdekli dev hücrelerden (cytomegaly) gelmektedir
1904 — Ribbert, böbrekte büyük çekirdekli hücreleri ilk kez tanımladı; "Protozoa enfeksiyonu" sanıldı
1956 — Smith ve Weller, virüsü bağımsız olarak kültürde izole etti; viral etiyoloji kanıtlandı
Tüm dünyada yaygın; seropozitiflik gelişmiş ülkelerde %40–70, gelişmekte olan ülkelerde %80–100
Türkiye'de erişkin seropozitifliği %95'in üzerinde
Sağlıklı konakta hafif/asemptomatik primer enfeksiyon; yaşam boyu latent kalır; bağışıklık baskılanmasında reaktive olur

Virolojik Özellikler

Çift sarmallı DNA virüsü; en büyük insan herpesvirüsü (~235 kb genome, ~230 protein kodlar)
Zarflı, ikozahedral kapsidli; 150–200 nm çapında
Latent rezervuar: monositler, dendritik hücre öncülleri, CD34+ progenitörler
Reaktivasyon: bağışıklık baskılanması, inflamasyon, allograft stimülasyonu → TNF-α ve diğer sitokinler viral promoterleri aktive eder
Hücre kültüründe sitopatik etki: dev hücreler, intranükleer "baykuş gözü" inklüzyon cisimciği
Geniş hücre tropizmi: epitel, endotel, düz kas, fibroblast, makrofaj, nöronlar

🦠 Latens Mekanizması

CMV, primer enfeksiyon sonrası miyeloid seri öncüllerinde latent kalır. Bu hücreler dolaşıma geçip doku makrofajlarına farklılaşırken latent genler aktive olabilir. Transplant sonrası donörden alıcıya latent CMV transferi önemli bir enfeksiyon kaynağıdır — bu nedenle D+/R− seroloji en yüksek risk grubunu oluşturur.

Epidemiyoloji & Risk Grupları

Bulaşma Yolları

Yol	Kaynak	Risk Grubu
Yakın temas	Tükürük, idrar, gözyaşı, cinsel sekresyonlar	Çocuklar, kreş personeli, cinsel temas
Cinsel yol	Semen, servikal sekresyon	Genç erişkinler, çok eşli bireyler
Anne-çocuk	Plasenta (konjenital), anne sütü, doğum kanalı	Fetüs, yenidoğan
Transfüzyon	CMV-pozitif lökositler	İmmünokompromize, prematüre
Transplantasyon	Donör organ/kemik iliği	SOT ve HKHT alıcıları

Yüksek Riskli Gruplar

Solid Organ Transplantı (SOT)

D+/R− kombinasyonu en yüksek risk (%50–70 profilaksisiz). Akciğer ve ince bağırsak transplantı en riskli organlar. CMV hastalığı graft kaybı ve ölüm riskini artırır.

Hematopoetik Kök Hücre Transplantı (HKHT)

Allojeneik HKHT'de CMV reaktivasyonu %40–70. Graft-versus-host hastalığı (GvHH) ve T-hücre baskılanması reaktivasyon riskini potansiyalize eder.

HIV/AIDS

CD4 <50/mm³'de CMV retiniti, kolit, özofajit, ensefalit. ART öncesi dönemde %30 AIDS hastasında CMV retiniti gelişirdi; günümüzde ART ile dramatik azalma.

Konjenital CMV

En sık konjenital viral enfeksiyon; canlı doğumların ~%0.5–1'i. Semptomatik olgularda işitme kaybı, nörogelişimsel bozukluk, koryoretinit. Primer maternal enfeksiyonda fetüs riski daha yüksek.

⚠️

SOT'ta serolojik risk sınıflaması: D+/R− = en yüksek risk (primer enfeksiyon); D±/R+ = orta risk (reaktivasyon/süperenfeksiyon); D−/R− = düşük risk (de novo enfeksiyon nadirdir). Bu sınıflama profilaksi strateji seçimini belirler.

Patogenez

Primer enfeksiyon: Mukozal veya hematojen yolla giriş → lokal replikasyon → viremi → tüm organlara yayılım
Bağışıklık yanıtı: NK hücreler erken kontrolde kritik; CMV'ye özgü CD8+ T hücreleri viral yükü baskılar ve latens sağlar
Latens: Viral replikasyon durur; latent gen ekspresyonu (UL138, LUNA) devam eder; viral DNA miyeloid progenitörlerde kalır
Reaktivasyon tetikleyicileri: İmmünosupresyon (kortikosteroid, takrolimus, mikofenolat), allograft inflamasyonu, sepsis, TNF-α artışı
İmmün kaçış mekanizmaları: MHC-I downregülasyonu (US2, US3, US6, US11), NK hücre ligandlarının manipülasyonu, IL-10 benzeri viral protein (cmvIL-10)
Dolaylı etki (indirect effects): CMV enfeksiyonu graft reddini, fırsatçı süperenfeksiyonları (invazif aspergilloz, PCP) ve EBV-ilişkili PTLD riskini artırır

🎯 CMV'nin Dolaylı Etkileri — Neden Önemli?

Direkt etki: CMV pnömonisi, retiniti, koliti, ensefaliti

İndirekt etki: Allografte karşı immünmodülasyon → graft disfonksiyonu, artmış bant reddavosit, ateroskleroz hızlanması (kalp transplantı). CMV reaktivasyonu aynı zamanda diğer fırsatçı enfeksiyonlar (invazif mantar, PCP, HHV-6) için zemin hazırlar.

Klinik Tablolar

İmmünkompetan Konakta

Primer enfeksiyon: Çoğunlukla asemptomatik; %10–15'de heterofil-negatif mononükleoz sendromu (ateş, halsizlik, farenjit, lenfadenopati, lenfositoz)
EBV mononükleozundan farkı: farenjit ve LAP daha az belirgin; heterofil antikor negatif; ateş daha uzun sürebilir
Nadir komplikasyonlar: Guillain-Barré, miyokardit, hepatit, trombositopeni
Gebelikte primer enfeksiyon → konjenital CMV riski (%30–40 vertikal geçiş)

İmmünokompromize Konakta — Klinik Formlar

CMV Sendromu (Viremi + Semptom)

SOT, HKHT — En sık form

Ateş (>38°C, ≥2 gün), halsizlik, miyalji, artralji + CMV viremisi (kan CMV-PCR pozitif). Lökopeni, trombositopeni, transaminaz yüksekliği eşlik eder. Organ tutulumu olmaksızın viremi ile tanımlanan tablo — organ tutulumu varsa "CMV hastalığı" denir.

CMV Pnömonisi

HKHT > SOT — CFR %50–80 (tedavisiz HKHT)

Ateş, dispne, hipoksi, bilateral interstisyel infiltrat. BAL'da CMV-PCR ve/veya hücre kültürü pozitif. HKHT'de en ağır komplikasyon; akciğer transplantında sık. Yüksek doz gansiklovir + IVIG kombinasyon rejimi uygulanır.

CMV Retiniti

HIV/AIDS (CD4 <50) — %25–30 (ART öncesi)

Ağrısız görme kaybı, skotom, ışık çakması. Fundoskopi: "peynir-domates pizza" görünümü — sarı-beyaz eksüda + periferik retinal nekroz ve kanama. Maküla veya optik disk tutulumu ani görme kaybına yol açar. ART başlangıcı ile birlikte IRİS riski.

CMV Gastrointestinal Hastalığı

SOT, HIV, İBH'de biyolojik tedavi

Özofajit: Disfaji, odinofaji; büyük yüzeysel ülserler (Candida'dan farkı). Kolit: Kanlı diyare, karın ağrısı, ateş; endoskopide ülsere lezyonlar. Hepatit: Transaminaz yüksekliği, sarılık nadir. İnflamatuvar bağırsak hastalığı alevlenmesiyle koliti karıştırılabilir — biyopsi zorunlu.

CMV Nörolojik Tutulum

Ağır immünosupresyon, CD4 <50

Ensefalit: Konfüzyon, bilinç değişikliği, fokal defisit; MRI periventriküler tutulum. Poliradikülopati: Alt ekstremite güçsüzlüğü, sfinkter disfonksiyonu, BOS'ta PMN pleositoz. Mononöritis multipleks. BOS CMV-PCR tanı koydurucudur.

Konjenital CMV

Canlı doğumların %0.5–1'i; ~%10 semptomatik

Semptomatik (%10): Peteşi/purpura, hepatosplenomegali, sarılık, mikrosefali, periventriküler kalsifikasyon, koryoretinit. Mortalite %5–10. Asemptomatik (%90): Yaşamın ilk yıllarında geç işitme kaybı gelişebilir (%10–15). Konjenital CMV, çocukluk çağındaki kazanılmamış işitme kaybının en sık nedeni.

⚠️

İBH + CMV koliti ayırıcı tanı: Steroid/biyolojik tedavi alan İBH hastasında hastalık alevlenmesi ile CMV kolit örtüşebilir. Endoskopik biyopside CMV inklüzyon cisimcikleri veya immünohistokimya (IHC) + CMV-PCR kombinasyonu ile tanı konulur. Her ikisi birlikte bulunabilir.

Tanı

Temel Tanı Yöntemleri

Yöntem	Örnek / Kullanım	Özellik
Kan CMV-PCR (Nicel)	Tam kan veya plazma (EDTA)	Viral yük izlemi; standart birim IU/mL. Tedavi yanıtı ve preemptif strateji takibinde temel test. Eşik değer kuruma göre değişir — standardizasyon için WHO NIBSC referans standardı kullanılmalı.
Doku/BAL CMV-PCR	BAL, biyopsi, BOS, idrar	Organ tutulumunun doğrulanması için. BAL CMV-PCR pozitifliği tek başına pnömoniyi kanıtlamaz — klinik + histoloji ile değerlendirilir.
Histopatoloji + IHC	Doku biyopsisi (GIS, akciğer, karaciğer)	Hematoksilen-eozin: "baykuş gözü" intranükleer inklüzyon cisimciği. IHC daha duyarlı. Organ hastalığının kesin tanısı.
Antijenaemi (pp65)	Periferik kan lökositleri	Eski yöntem; nötropenik hastalarda güvenilirliği azalır. PCR ile büyük ölçüde yerini kaybetti.
Kültür	Kan, idrar, BAL, biyopsi	Yavaş (2–4 hafta); shell-vial kültür daha hızlı. Rutin tanıda kullanımı sınırlı; antiviral direnç araştırmasında değerli.
CMV Seroloji (IgG/IgM)	Serum	Transplant öncesi donör/alıcı serostatus belirleme. Akut tanıda kısıtlı: immünokompromize hastada IgM yanıtı yetersiz olabilir.
CMV-özgü T-hücre yanıtı (QuantiFERON-CMV, ELISPOT)	Tam kan	Hücresel bağışıklığı değerlendirir; kimin profilaksi veya preemptif tedaviye ihtiyaç duyacağını öngörmeye yardımcı. Klinik rutinde kullanımı yaygınlaşmakta.

Direnç Testi

Tedaviye rağmen viral yük artışı veya duraksama → Genotipik direnç testi (UL97 kinaz ve UL54 polimeraz geni sekanslaması)
UL97 mutasyonları: Gansiklovire direnç (M460V/I, A594V, L595S, C607Y vs.); valgansiklovir ve gansikloviri etkiler; foskarnet ve sidofovir genellikle aktif
UL54 mutasyonları: Polimeraz direnci; çoklu direnç — tüm ajanlara çapraz direnç mümkün
Maribavir: UL97 kinazı inhibe eder ancak gansiklovir direnci olan UL97 mutasyonlarında etkisiz olabilir (bağlanma bölgesi farklı)

📊 Viral Yük Eşik Değerleri — Standardizasyon Sorunu

Kan CMV-PCR için "cut-off" değerler laboratuvardan laboratuvara önemli ölçüde farklılık gösterir. Bu nedenle klinik kararlar tek bir mutlak değer yerine seri ölçümler ve viral yük kinetiği temelinde verilmeli. ASHP/IDSA/SIDP 2024 kılavuzu, kurumun kendi eşik değerini belirlemesini önermektedir.

Tedavi (ASHP/IDSA/SIDP 2024 · EKMUD 2020)

Antiviral Ajanlar

Ajan	Etki Mekanizması	Kullanım / Notlar
Gansiklovir (IV)	UL97 kinaz fosforilasyonu → DNA polimeraz inhibisyonu	Ağır/organ tutulumlu CMV hastalığı birinci seçenek. Nötropeni ve trombositopeni başlıca toksisite.
Valgansiklovir (PO)	Gansiklovir ön ilacı; oral biyoyararlanım %60	CMV sendromu ve hafif/orta organ hastalığında IV gansiklovire eşdeğer etkinlik. SOT profilaksi/preemptif tedavide standart. Renal doz ayarı şart.
Foskarnet (IV)	Doğrudan DNA polimeraz inhibisyonu (UL54); fosforilasyon gerektirmez	Gansiklovir/valgansiklovire dirençli CMV; UL97 mutasyonlarında etkin. Nefrotoksisite, elektrolit bozuklukları (Ca, Mg, K, P). İV hidrasyon zorunlu.
Sidofovir (IV)	Nükleotit analoğu; fosforilasyon gerektirmez	Haftalık dozlama; ciddi nefrotoksisite (probenesid + serum fizyolojik ile hafifletilir). Gansiklovir UL97 direncinde etkin; UL54 mutasyonunda çapraz direnç.
Letermovir (PO/IV)	CMV terminaz kompleksi inhibitörü; DNA paketlenmesini bozar	HKHT'de CMV profilaksisi (Bölüm 7). Gansiklovir ile çapraz direnç yok. GIS tolere sorunu az; kemik iliği toksisitesi yok. Siklosporin/takrolimus etkileşimi (doz ayarı gerekir).
Maribavir (PO)	UL97 kinaz inhibisyonu; viral DNA replikasyonu ve kapsid paketlenmesini bozar	Dirençli/refrakter CMV tedavisinde onaylı (SOT ve HKHT). Gansiklovir, foskarnet, sidofovire üstün tolerans. Disgözi (tat değişikliği) sık yan etki. UL97 M460 ve diğer mutasyonlarda etkinlik değişken.

Organ Tutulumuna Göre Tedavi

Klinik Tablo	Birinci Seçenek	Süre / Not
CMV Sendromu (hafif)	Valgansiklovir 900 mg PO 2×1	Viral yük negatifleşene kadar + 1–2 hafta daha (genellikle 2–3 hafta)
CMV Pnömonisi — SOT	Gansiklovir 5 mg/kg IV q12h → viral yük düşünce valgansiklovir PO	Toplam 3–6 hafta; IVIG eklenmesi tartışmalı
CMV Pnömonisi — HKHT	Gansiklovir 5 mg/kg IV q12h + IVIG (500 mg/kg günaşırı × 10 doz)	3 hafta IV sonra PO geçiş; yüksek CFR nedeniyle IVIG eklenmesi önerilir
CMV Retiniti (HIV)	Valgansiklovir 900 mg 2×1 PO; vitreusa gansiklovir implant veya intravitreal injeksiyon	İndüksiyon 21 gün → idame; ART ile CD4 >100 sürdürülürse idame kesilebilir
CMV GIS Hastalığı	Gansiklovir IV veya valgansiklovir PO (emilim sorunu yoksa)	3–6 hafta; endoskopik iyileşme takibi
CMV Ensefaliti/Poliradikülopati	Gansiklovir 5 mg/kg IV q12h + Foskarnet 60 mg/kg q8h (kombinasyon)	Ağır nörolojik tutulumda kombinasyon; uzun süreli idame gerekebilir
Konjenital CMV (semptomatik)	Valgansiklovir 16 mg/kg/doz PO 2×1	6 ay; işitme kaybı ve nörogelişimsel sonuçları iyileştirir (CASG 109 çalışması)
Dirençli/Refrakter CMV	Maribavir 400 mg PO 2×1 (SOLSTICE çalışması)	Gansiklovir/valgansiklovir/foskarnet/sidofovir başarısızlığında; 8 hafta

💊 İmmünosupresyonun Azaltılması

CMV tedavisinin olmazsa olmaz bileşeni, mümkün olan durumlarda immünosupresyonu azaltmaktır. Mikofenolat mofetilin doz azaltımı veya kesilmesi, kortikosteroid dozunun düşürülmesi viral klirensi hızlandırır. SOT'ta graft reddi riski ile viral baskı arasındaki denge bireysel olarak değerlendirilmelidir.

⚠️

Renal doz ayarı zorunlu: Valgansiklovir ve gansiklovir böbrekten atılır; CrCl'ye göre doz ayarı yapılmazsa ciddi nötropeni ve trombositopeni gelişir. Foskarnet kullanımında renal toksisite önlemek için bolus IV serum fizyolojik (1 L) her infüzyon öncesi uygulanmalıdır.

Profilaksi & Preemptif Tedavi

Strateji Karşılaştırması

	Profilaksi	Preemptif Tedavi
Tanım	Tüm yüksek riskli hastalarda transplant sonrası süre bazlı antiviral verilmesi	Periyodik CMV-PCR izlemi; eşik değer aşılınca tedavi başlanması
Avantaj	CMV hastalığını ve geç başlangıçlı CMV'yi azaltır; indirekt etkileri önler	Antiviral maruziyeti azaltır; maliyet düşük; dirençli CMV riski az
Dezavantaj	Geç başlangıçlı CMV; ilaç toksisitesi; maliyet; direnç gelişimi	Yoğun laboratuvar izlemi gerekli; breakthrough CMV riski
Tercih edilen	SOT (özellikle D+/R−, akciğer/ince bağırsak tx)	HKHT (letermovir profilaksisi ile birlikte); SOT D+/R+ bazı merkezlerde

SOT'ta Profilaksi (ASHP/IDSA/SIDP 2024)

D+/R− (en yüksek risk): Valgansiklovir 900 mg/gün PO — akciğer: 12 ay, diğer solid organ: 3–6 ay
D+/R+ veya D−/R+: Valgansiklovir 900 mg/gün PO — 3 ay (bazı merkezlerde preemptif strateji)
Renal doz ayarı zorunlu; GFR takibi
Profilaksi bitişinde geç başlangıçlı CMV riski ↑ → ilk 3 ayda CMV-PCR izlemi önerilir

HKHT'de Profilaksi — Letermovir

CMV-seropozitif allojeneik HKHT alıcısı: Letermovir 480 mg/gün PO (veya 240 mg/gün siklosporin ile) — engraftmandan itibaren 100 güne kadar
Kemik iliği toksisitesi yok; gansiklovire göre belirgin tolerans üstünlüğü
Letermovir, CMV hastalığı gelişimini ve mortaliteyi azaltır (ACTG A5338/Marty 2017)
Letermovir profilaksisi biten D100 sonrası CMV reaktivasyonu için CMV-PCR ile preemptif strateji sürdürülür

Konjenital CMV Profilaksisi — Gebelikte

Gebelikte primer CMV enfeksiyonu saptanırsa: valasiklovir 8 g/gün PO — fetüs enfeksiyonunu azaltabilir (Leruez-Ville 2021 çalışması); anne adayı ile risk/yarar tartışılmalı
CMV hiperimmün globülin (HIG) — fetal enfeksiyonu önlemede yetersiz kanıt; CHIP çalışmasında etkisiz
CMV aşısı: Henüz onaylı aşı yok; mRNA tabanlı aşılar (Moderna) Faz 3 çalışmada

✅

EKMUD 2020 Türkiye önerisi: SOT alıcısında D+/R− ise valgansiklovir 900 mg/gün profilaksi; diğer risk gruplarında merkez deneyimine göre profilaksi veya preemptif strateji seçilebilir. CMV-özgü T-hücre izlemi ile bireyselleştirilmiş strateji giderek yaygınlaşmaktadır.

Konjenital CMV — Özel Bölüm

Dünya genelinde en sık konjenital viral enfeksiyon: ABD'de yılda ~30.000–40.000 etkilenen doğum; Türkiye için tahmin ~7.000–10.000/yıl
Maternal primer enfeksiyon: vertikal geçiş %30–40; sekonder (reaktivasyon): %1–2 (ancak seroprevalansın yüksek olduğu toplumlarda bu grup sayıca önemli)
İlk trimester primer enfeksiyonu → ağır fetüs hasarı riski en yüksek; üçüncü trimesterde geçiş riski artar ancak klinik daha hafif

Tanı — Yenidoğanda

İdrar veya tükürük CMV-PCR: İlk 3 haftada alınan örnek konjenital enfeksiyonu kanıtlar (3 haftadan sonra pozitiflik perinatal/postnatal kaynaktan olamaz)
Kuru kan lekesi (Guthrie kartı) üzerinden retrospektif CMV-PCR: İşitme kaybı olan çocuklarda geriye dönük tanı için değerli
Kraniyal ultrason/MRI: Periventriküler kalsifikasyon, polimikrogiri, hidrosefali, serebellar hipoplazi
İşitme testi (ABR): Tüm konjenital CMV olgularında doğumda ve izlemde

Tedavi ve İzlem

Semptomatik konjenital CMV: Valgansiklovir 16 mg/kg/doz 2×1 PO, 6 ay (CASG 109 çalışması — işitme kaybı ve nörogelişimsel sonuçları iyileştirir)
Asemptomatik ancak işitme kaybı olan konjenital CMV: Tedavi düşünülebilir — ABD kılavuzlarına göre 6 ay; Türkiye'de EKMUD ve bireysel merkez kararı
İzlem: 6 ayda bir odyolojik değerlendirme (en az 6 yaşına kadar); nörogelişimsel değerlendirme; göz muayenesi

👶 Konjenital CMV — Türkiye Bağlamı

Türkiye'de yüksek CMV seropozitifliği (%95+) nedeniyle maternal sekonder enfeksiyonlar görece daha sık. Ulusal yenidoğan taraması programı henüz CMV'yi kapsamamakta. İşitme kaybı olan tüm yenidoğanlarda konjenital CMV'nin araştırılması (Guthrie kartı CMV-PCR) erken tanı ve tedavi olanağı sağlar.

Temel Kaynaklar

Kotton CN, Kamar N; Transplantation Society International CMV Consensus Group. ASHP/IDSA/SIDP Consensus Guidelines for the Prevention and Treatment of Cytomegalovirus Infections in Solid Organ Transplantation. Clin Infect Dis. 2024;78(2):278–309.

Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017;377:2433–2444.

Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ, et al. Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease. N Engl J Med. 2015;372:933–943. (CASG 109)

Avery RK, Alain S, Alexander BD, et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections with or without Resistance Post-Transplant (SOLSTICE). Clin Infect Dis. 2022;75(4):690–701.

Doğan Ö, Doğan M ve ark. EKMUD Sitomegalovirüs Tanı, Tedavi Uzlaşı Raporu 2020. Klimik Derg. 2020;33(Suppl 1).

Leruez-Ville M, Foulon I, Pass R, et al. Valacyclovir Prevention of Cytomegalovirus Infection in Pregnant Women with Primary Infection. J Infect Dis. 2021;224(6):1003–1010.

📚 REHBERLER

Klinik Rehberler

ASHP / IDSA / SIDP · 2024

Guidelines for the Prevention and Treatment of Cytomegalovirus Infections in SOT — Kotton et al.

Solid organ transplant alıcısında CMV profilaksi ve tedavisine yönelik güncel kılavuz. Serolojik risk sınıflaması, profilaksi süresi, preemptif strateji, direnç yönetimi ve maribavir kullanımı dahil kapsamlı güncel öneriler. 2013 kılavuzunun yerini alan ana referans.

Tam Metni Görüntüle

EKMUD · 2020

Sitomegalovirüs Tanı, Tedavi Uzlaşı Raporu — Türkiye

Türkiye'nin ulusal CMV uzlaşı belgesi. SOT ve HKHT alıcısında tanı algoritmaları, profilaksi ve preemptif tedavi önerileri, Türkiye merkezlerinin klinik deneyimleri esas alınarak hazırlandı.

PDF İndir

ECIL-9 · 2023

Management of CMV Infections in Patients with Haematological Malignancies and After HSCT

Hematolojik malignite ve HKHT alıcısında CMV yönetimi. Letermovir profilaksisi, preemptif tedavi eşik değerleri, refrakter/dirençli CMV ve maribavir önerileri içeren Avrupa kaynaklı güncel rehber.

Tam Metni Görüntüle

NEJM · 2017

Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation — Marty et al.

HKHT'de letermovir profilaksisinin gansiklovire üstünlüğünü gösteren faz 3 plasebo kontrollü çalışma (ACTG A5338). Letermovirin klinik kullanıma girmesini sağlayan landmark çalışma.

Tam Metni Görüntüle

NEJM · 2015

Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease — Kimberlin et al. (CASG 109)

Semptomatik konjenital CMV'de 6 aylık valgansiklovir tedavisinin 6 haftaya üstünlüğünü gösteren landmark randomize çalışma. Nörogelişimsel sonuçları ve işitme kaybını iyileştirdiğini kanıtladı.

Tam Metni Görüntüle

Clin Infect Dis · 2022

Maribavir for Refractory CMV Infections Post-Transplant (SOLSTICE) — Avery et al.

Refrakter/dirençli CMV'de maribavirın gansiklovir, foskarnet veya sidofovire kıyasla viral klirenste üstünlüğünü gösteren faz 3 çalışma. FDA onayına zemin hazırlayan temel referans.

Tam Metni Görüntüle

Klinik Vaka · Sitomegalovirüs

"Transplant Sonrası Ateş, Düşmeyen Viral Yük ve Tedavi İkilemi"

44 Yaş · Erkek Allojeneik HKHT CMV D+/R+ Refrakter CMV

Şikâyet: Akut miyeloid lösemi (AML) tanısıyla allojeneik HKHT yapılmış, 44 yaşında erkek hasta, transplant sonrası 45. günde ateş (38.7°C), halsizlik ve hafif öksürük nedeniyle incelendi.

📍 Transplant öyküsü: HLA uyumlu kardeş donörden allojeneik periferik kök hücre nakli. Hem donör hem alıcı CMV IgG pozitif (D+/R+). Letermovir profilaksisi verilmemiş (lojistik nedenle). Kondisyonlama rejimi: fludarabin + busulfan. GvHH profilaksisi: siklosporin + mikofenolat. Nakilden bu yana CMV-PCR izlemi 2 haftada bir yapılmış; +35. güne kadar negatif.

Mevcut durum: CMV-PCR: 18.400 IU/mL (bir hafta önce 1.200 IU/mL idi). Lökosit 2.8 × 10³/µL, nötrofil 1.4 × 10³/µL, trombosit 68.000/µL. Toraks BT: bilateral buzlu cam opasiteleri, belirgin değil. Kreatinin 1.1 mg/dL. GvHH bulgusu yok.

Tedavi başlandı: Valgansiklovir 900 mg PO 2×1 (renal doz normal). 14 günlük tedaviye rağmen PCR: 24.600 IU/mL — viral yük artış eğiliminde.

D+/R+ allojeneik HKHT — reaktivasyon riski yüksek

Bu hastadaki risk faktörleri:

Allojeneik HKHT: Hem donör hem alıcı CMV-seropozitif → alıcıdaki latent virüs reaktive olabilir, donör kaynağı da eklenir
Letermovir profilaksisi yapılmamış — HKHT sonrası 100 güne kadar önerilirken verilmemiş
Mikofenolat + siklosporin kombinasyonu: T-hücre baskılanması, CMV-özgü CD8+ yanıtını baskılar
Nakil sonrası ilk 100 gün: Bağışıklık sisteminin yeniden yapılanma dönemi, en riskli pencere
Fludarabin içeren kondisyonlama: Derin lenfopeni

Neden +35. günde? Kondisyonmanın etkisi ilk 2–3 hafta en derin; engraftman sonrası (genellikle +14–21. gün) lökositler toparlamaya başlar. CMV reaktivasyonu genellikle +21–100. günler arasında görülür. Letermovir profilaksisi tam bu pencereyi kapatır.

Refrakter CMV tanımı (ASHP/IDSA/SIDP 2024):

Uygun doz antiviral tedaviye ≥2 hafta rağmen viral yükte ≥%1 log₁₀ azalma olmaması veya yük artışı
Bu hastada: 1.200 → 18.400 → 24.600 IU/mL — açıkça refrakter seyir

Sonraki adımlar:

Genotipik direnç testi: Kandan CMV UL97 ve UL54 gen sekanslaması — UL97 mutasyonu gansiklovir direncini gösterir
Valgansiklovirin oral emilimini değerlendir: Bulantı, mukozit, GI sorun? Nötropeni varlığında IV gansiklovire geç
İmmünosupresyon gözden geçir: Mümkünse mikofenolat mofetilin doz azalt/kes
Organ tutulumu araştır: Klinik + toraks BT bulgularına göre BAL değerlendir

⚠️ Direnç test sonucu beklenmeden: Klinik kötüleşiyorsa veya viral yük hızla artıyorsa direnç test sonucu beklenmeksizin fosfokarnete geçilebilir. Renal fonksiyon yakın izlem şart.

UL97 M460V mutasyonu = Gansiklovir direnci

Tedavi seçenekleri:

Ajan	Etkinlik (M460V)	Dezavantaj
Foskarnet IV	Etkin (UL97 mutasyonu UL54'ü etkilemez)	Nefrotoksisite; elektrolit bozuklukları; IV hidrasyon zorunlu
Sidofovir IV	Etkin (UL97 bağımsız)	Ciddi nefrotoksisite; haftalık doz; probenesid gerekir
Maribavir PO	M460V'de değişken — UL97 M460 bölgesi maribavirın bağlanma noktası, seçici direnç bildirimleri var; genotipik analiz şart	Disgözi; UL97 çakışan mutasyonlarda etkinlik azalabilir
Letermovir PO/IV	UL97'den bağımsız; terminaz inhibitörü — etkin	Monoterapi olarak tedavi endikasyonu yok (profilaksi için onaylı); kombinasyon verileri sınırlı

Bu hastada tercih: UL54 mutasyonu yoksa foskarnet 60 mg/kg IV q8h (renal doz ayarı + hidrasyon ile) birinci seçenek. Maribavir M460V'de etkinliği belirsiz — Türkiye'de erişim ve fiyat da faktör. İmmünosupresyon azaltımı (mikofenolat kes) ile birlikte uygulanmalı.

CMV pnömonisi tanı kriterleri — HKHT:

Klinik: Ateş + dispne/hipoksi
Radyoloji: Bilateral interstisyel/buzlu cam opasiteleri
BAL CMV-PCR pozitif VE/VEYA BAL hücre kültüründe CMV üremesi
Diğer etiyolojilerin dışlanması (PCP, invazif fungal, bakteriyel)

⚠️ Önemli: BAL'da CMV-PCR pozitifliği tek başına pnömoniyi kanıtlamaz — asemptomatik CMV shed'i mümkün. Klinik + radyoloji + BAL hücre sayısı birlikte değerlendirilmeli; histolojik kanıt altın standarttır.

HKHT'de CMV pnömonisi tedavisi:

Gansiklovir 5 mg/kg IV q12h (direnç varsa foskarnet)
+ IVIG 500 mg/kg günaşırı × 10 doz (CMV pnömonisinde IVIG eklenmesi HKHT'ye özgü öneri; SOT'ta rutin değil)
İmmünosupresyon maksimum azaltım
Destek: oksijen, mekanik ventilasyon gerekebilir

HKHT'de CMV pnömonisinin CFR'si tedavi altında bile %30–50; erken tanı ve agresif yönetim kritik. Maribavir pnömoni yönetiminde henüz yeterli veri yok.

Evet — letermovir profilaksisi bu hastada büyük olasılıkla CMV reaktivasyonunu önlerdi.

Marty 2017 (NEJM) çalışması kanıtladı ki:

CMV seropozitif allojeneik HKHT alıcısında letermovir plaseboya kıyasla CMV reaktivasyonunu dramatik biçimde azalttı (%38 vs. %61 kontrol)
CMV hastalığı gelişimi ve toplam mortalite letermovir grubunda belirgin düşük
Kemik iliği toksisitesi, nefrotoksisite — gansiklovire kıyasla minimal

HKHT'de güncel CMV profilaksi stratejisi:

CMV-seropozitif allojeneik HKHT: Letermovir 480 mg/gün PO (siklosporin varsa 240 mg/gün) — engraftmandan itibaren D+100'e kadar
D+100 sonrası: Letermovir kesilir → CMV-PCR ile preemptif strateji (genellikle 2 haftada bir)
CMV seropozitifliği yok (R−): Letermovir gerekmez; birincil profilaksi CMV-negatif/lökosit filtreli kan ürünleri
Yüksek risk (GvHH + steroid, geç engraftman): D+100 ötesinde letermovir veya preemptif strateji uzatılabilir

Bu vaka, profilaksi kararlarındaki lojistik aksama ve ilaç erişim sorunlarının klinik sonuçlara yansımasını göstermektedir. HKHT programlarında letermovir profilaksisinin protokole dahil edilmesi standart bakım haline gelmiştir.

Bilgi Testi · Sitomegalovirüs

CMV — 10 Soruluk Quiz

Soru 1 / 10

doğru cevap