Konu Sayfası

Makrofaj Aktivasyon Sendromu

Macrophage Activation Syndrome · HLH/MAS · Sitokin Fırtınası

Kontrolsüz immün aktivasyon sonucu gelişen yaşamı tehdit eden hiperinflamatuar sendrom. Enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı tetikleyiciler, tanı kriterleri (HScore, 2016 ACR/EULAR/PRINTO) ve güncel biyolojik tedaviler.

Sekonder HLH Sitokin Fırtınası Hiperferritinemi Still Hastalığı Enfeksiyon Tetikli IL-1 / IFN-γ Tedavisi

Giriş & Tanım

Makrofaj Aktivasyon Sendromu (MAS), T lenfositler ve makrofajların kontrolsüz aktivasyonu ile tetiklenen, yaşamı tehdit eden sistemik hiperinflamatuar bir sendromdur. Sitokin fırtınası (cytokine storm) olarak da adlandırılan bu tablo, sekonder hemofagositik lenfohistiyositozun (HLH) bir alt tipi olarak kabul edilmektedir.

Mortalite %20–53 arasında değişmektedir; erken tanı ve tedavi belirleyicidir
İnsidans: İsveç'te yaklaşık 1.2/1 milyon; sistemik JIA'lı çocuklarda prevalans ~%10
Primer (ailesel) HLH: Genetik, sitotoksisite defektine bağlı (perforin/MUNC13-4 mutasyonları)
Sekonder HLH/MAS: Enfeksiyon, romatolojik hastalık, malignite veya ilaç tetiklemesiyle gelişen kazanılmış form

🔗 MAS ve HLH İlişkisi

MAS terimi genellikle romatolojik zeminde gelişen sekonder HLH için kullanılır. Ancak 2022 EULAR/ACR Points to Consider kılavuzu, bu iki terimi birlikte "HLH/MAS" olarak ele almış; altta yatan hastalığa göre değil, patofizyolojik mekanizma ve klinik tablo bazında tanı ve tedaviye yaklaşımı benimsemiştir.

Etiyoloji & Tetikleyiciler

Romatolojik Hastalıklar (en sık)

Sistemik JIA / Still Hastalığı en sık (%10 MAS riski), SLE, Kawasaki hastalığı, juvenil dermatomiyozit, AOSD, vaskülit. Altta yatan hastalığın alevlenmesiyle örtüşebilir.

Enfeksiyonlar

EBV, CMV, HSV, HHV-6/8, parvovirüs B19 (viral en sık). Bakteriyel: Brusella, leishmanya, tüberküloz, gram-negatif sepsis. Fungal. COVID-19 sonrası MIS-C tablosunda da görülür.

Malignite

T/NK hücreli lenfoma, Hodgkin lenfoma, akut lösemi. Malignite ilişkili MAS/HLH, özellikle adolesanlarda ve erişkinlerde akılda tutulmalıdır.

İlaç / Diğer

DMARD'lar (metotreksat, siklosporin), immün kontrol noktası inhibitörleri (pembrolizumab), CAR-T hücre tedavisi. Kemik iliği nakli sonrası. Metabolik hastalıklar (Gaucher, Niemann-Pick).

⚠️

Enfeksiyon hastalıkları perspektifi: EBV en sık viral tetikleyicidir. Yeni başlayan ateş + lenfadenopati + splenomegali + ferritin >500 ng/mL kombinasyonu EBV kaynaklı MAS/HLH açısından değerlendirilmelidir. CMV, HHV-6 ve leishmanya da özellikle immünsüprese hastalarda MAS tetikleyicisi olabilir.

Patogenez

NK ve CD8+ T Hücre Sitotoksisite Defekti

NK hücreleri ve sitotoksik CD8+ T lenfositler aktive makrofajları ve enfekte hücreleri öldüremez → aktivasyonun sonlanmaması
Primer HLH'ta genetik (perforin mutasyonu); sekonder MAS'ta edinsel sitotoksisite bozukluğu
Ölürülemeyen APC'ler sürekli T hücreleri aktive eder → sonsuz döngü

Sitokin Fırtınası

IFN-γ: Makrofajları aktive eden temel sitokin; MAS'ın merkezi mediyatörü
IL-18: sJIA/AOSD'de belirgin yükseklik; MAS riskini tahmin eden biyobelirteç
IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-2, M-CSF: Ek inflamatuvar amplifikasyon
Aktive makrofajlar hemofagositoz yapar (eritrositler, trombositler, lökositler) → sitopeni
Ferritin: Aktive makrofajlardan masif salınım → diagnostik biyobelirteç

End-Organ Hasarı

Karaciğer: Transaminaz yüksekliği, hiperbilirubinemi, akut karaciğer yetmezliği
Koagülasyon: Hipofibrinojenemi, D-dimer yüksekliği → DIC benzeri tablo
SSS: Ensefalopati, konvülziyon, posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)
Böbrek: Akut tübüler nekroz, glomerülonefrit
Akciğer: ARDS, pulmoner hemoraji

🎯 Tedavi Hedefleri (Patogenez Bazlı)

IFN-γ blokajı: Emapalumab (anti-IFN-γ monoklonal antikor) — FDA onaylı primer HLH ve dirençli/refrakter MAS

IL-1 inhibisyonu: Anakinra — sJIA/AOSD bağlantılı MAS'ta giderek artan kullanım

JAK inhibisyonu: Ruksolitinib — JAK1/2 inhibitörü, IFN-γ ve sitokin sinyal yolağını baskılar; dirençli MAS'ta umut verici veriler

Klinik Bulgular

Kardinal Klinik Özellikler

Yüksek ve persistan ateş: Genellikle 39°C üzerinde; antibiyotiğe yanıtsız
Splenomegali ± hepatomegali: Çoğu vakada mevcut
LAP: Yaygın lenfadenopati
Döküntü: Still hastalığına bağlı olgularda geçici, somon renkli maküler döküntü
Kanama bulguları: Peteşi, ekimoz, burun kanaması; koagülopati nedeniyle
Nörolojik bulgular: Ense sertliği, fokal nörolojik defisit, konvülziyon, bilinç değişikliği — kötü prognoz işareti
Sepsis benzeri tablo: Hipotansiyon, taşikardi, çoklu organ yetmezliği

⚠️

Tanı gecikmesinin tuzağı: MAS kliniği sepsise, altta yatan romatolojik hastalığın alevlenmesine veya DMARD yan etkilerine benzeyebilir. Antibiyotiğe yanıt vermeyen persistan ateş + sitopeni + ferritin yüksekliği kombinasyonu MAS'ı düşündürmelidir.

Laboratuvar Özellikleri

Parametre	MAS'ta Beklenti	Yorum
Ferritin	>500 ng/mL (sıklıkla >10.000)	MAS'ın en önemli biyobelirteci; >10.000 güçlü destekler; >500.000 son derece yüksek riskli
Tam kan sayımı	Sitopeni (≥2 seri)	Trombositopeni, anemi, lökopeni; sitopeninin gelişmekte olduğu not edilmeli
Karaciğer enzimleri	AST/ALT yüksek	Hemofagositik aktivite göstergesi
Fibrinojen	Düşük (↓)	Tüketilmiş koagülasyon faktörü; DIC ile örtüşebilir
Trigliserid	Yüksek (>265 mg/dL)	Lipoprotein lipaz inhibisyonu nedeniyle (IFN-γ)
NK hücre aktivitesi	Düşük/yok	Özelleşmiş laboratuvar gerektirir
sCD25 (sIL-2R)	Belirgin yüksek	T hücre aktivasyonu göstergesi; tanısal değeri yüksek
IL-18	Çok yüksek (sJIA/AOSD)	>47.750 pg/mL, sJIA'da MAS riskini öngörür
ESH	Paradoks düşme	Hipofibrinojenemi nedeniyle; MAS'a özgü önemli ipucu

💡 ESH Paradoksu

Aktif inflamasyonda ESH beklenenin aksine düşer. Bunun nedeni fibrinojenin tüketilmesi (hipofibrinojenemi) ve eritrositlerin hemofagositozla azalmasıdır. Yüksek CRP ama düşük ESH kombinasyonu MAS'ta klasik bir bulgudur.

Tanı Kriterleri

2016 ACR/EULAR/PRINTO — sJIA'da MAS Sınıflandırma Kriterleri (Ravelli et al.)

Ateş + ferritin >684 ng/mL varlığında, aşağıdaki kriterlerden ≥2'si:

Trombosit sayısı ≤181 × 10⁹/L
AST >48 U/L
Fibrinojen ≤360 mg/dL
Trigliserid >156 mg/dL
Lökosit sayısı ≤4,0 × 10⁹/L

Not: Bu kriterler sJIA için geliştirilmiştir; diğer hasta gruplarında (SLE, enformasyon dışı) HScore ve HLH-2004 kriterleri daha uygun olabilir.

HLH-2004 Tanı Kriterleri — Genel HLH/MAS için

Aşağıdaki 8 kriterden ≥5'i veya moleküler tanı:

Ateş ≥38.5°C, persistan
Splenomegali
Sitopeni (≥2 seri): Hemoglobin <9 g/dL, trombosit <100×10⁹/L, nötrofil <1×10⁹/L
Hipertrigliseridemi (>265 mg/dL) ve/veya hipofibrinojenemi (<150 mg/dL)
Kemik iliği, dalak veya LAP biyopsisinde hemofagositoz
NK hücre aktivitesi düşük veya yok
Ferritin >500 ng/mL
sCD25 (sIL-2R) yüksek

HScore — Reaktif HLH / MAS Tanı Skoru

Parametre	Değer / Durum	Puan
Bilinen immünsüpresyon	Var	18
Ateş	38.4–39.4°C / >39.4°C	33 / 49
Organomegali	Hepatomegali veya splenomegali / ikisi birden	23 / 38
Trigliserid (mg/dL)	132.7–354 / >354	44 / 64
Ferritin (ng/mL)	2000–6000 / >6000	35 / 50
AST (U/L)	≥30	19
Fibrinojen (g/L)	≤2.5	30
Sitopeni (kaç seri)	1 / 2 / 3	24 / 34 / 54
Kemik iliğinde hemofagositoz	Var	35

HScore ≥169 → reaktif HLH olasılığı >%93. Online hesaplayıcı: saintantoine.aphp.fr/hscore

ℹ️

Kemik iliği biyopsisi: Hemofagositoz görülmesi MAS için patognomonik değildir; diğer klinik-laboratuvar bulgular olmadan yeterli kanıt sayılmaz. Negatif kemik iliği biyopsisi de MAS tanısını dışlamaz.

Tedavi

Genel İlkeler (EULAR/ACR 2022)

Tedavinin üç temel ayağı: (1) Tetikleyiciyi kontrol et, (2) destekleyici bakım, (3) hiperinflamasyonu baskıla
Tanı kesinleşmeden önce bile şiddetli tablolarda tedavi başlanmalıdır — bekleme mortaliteyi artırır
Çok disiplinli yaklaşım: Romatoloji, hematoloji/onkoloji, enfeksiyon hastalıkları, yoğun bakım

Enfeksiyöz Tetikleyicilerin Tedavisi

EBV ilişkili MAS: Antiviral tedavinin etkinliği sınırlı; immünomodülasyon odaklanılır; rituximab (anti-CD20) EBV yükünü azaltır
CMV ilişkili: Gansiklovir/valgansiklovir + immunsüpresif tedavi birleşimi
Leishmanya ilişkili: Amfoterisin B tedavisi; tetikleyici kontrol edilmeden inflamasyon baskılanamaz
HHV-8 ilişkili (Castleman): Rituximab ± immünomodülasyon

Birinci Basamak İmmünomodülatör Tedavi

İlaç	Doz / Rejim	Not
Yüksek doz kortikosteroid	Metilprednizolon IV 1–2 mg/kg/gün; şiddetli olgularda puls 30 mg/kg/gün × 3 gün	İlk basamak; hızlı etki için IV tercih edilir
Siklosporin A	2–8 mg/kg/gün, 2 doz PO; serum düzeyi 150–250 ng/mL	Kortikosteroid ile birlikte sık kullanılan kombinasyon; T hücre aktivasyonunu baskılar
Anakinra (IL-1Ra)	2–10 mg/kg/gün SC (çocuk); 100 mg/gün SC (yetişkin); şiddetli tablolarda IV	sJIA/AOSD bağlantılı MAS için giderek tercih edilen; refrakter MAS'ta IV yüksek doz
IVIG	2 g/kg tek doz	Özellikle EBV/viral tetikli MAS'ta; kanıt düzeyi düşük ama destekleyici

İkinci Basamak / Dirençli MAS

İlaç	Mekanizma	Kullanım Durumu
Emapalumab	Anti-IFN-γ monoklonal antikor	FDA onaylı primer HLH ve refrakter sekonder HLH/MAS; IFN-γ'yı nötralize eder
Ruksolitinib	JAK1/2 inhibitörü	Dirençli/refrakter MAS; özellikle yetişkin; IFN-γ sinyal yolunu baskılar
Etopozid + deksametazon (HLH-94/2004)	Sitotoksik; T hücre ve makrofaj eliminasyonu	Malignite ilişkili HLH ve dirençli primer/sekonder HLH; ciddi toksisite profili
Rituximab	Anti-CD20 B hücre deplasyonu	EBV ilişkili MAS; HHV-8/Castleman hastalığı
Tocilizumab	Anti-IL-6R	Özellikle IL-6 yüksek olgularda; dikkat: enfeksiyon riskini maskeleyebilir

⚠️

Malignite dışlama zorunluluğu: Tedavi başlamadan önce — özellikle etopozid gibi sitotoksik ajanlar kullanılacaksa — lenfoma başta olmak üzere hematolojik malignite dışlanmalıdır. Malignite ilişkili MAS'ta altta yatan hastalık tedavisi önceliklidir.

Monitörizasyon & Prognoz

Takip Parametreleri

Ferritin, CBC, fibrinojen, trigliserid, karaciğer enzimleri: Günlük (aktif süreçte)
sCD25 ve/veya IL-18: Tedavi yanıtını izlemek için ölçüm (varsa)
Tetikleyici olan enfeksiyonun virolojik takibi (EBV yük, CMV antijenmia)
Nörolojik değerlendirme: SSS tutulumunda BOS analizi, MRI beyin

Kötü Prognoz İşaretleri

Ferritin >500.000 ng/mL
Nörolojik tutulum (konvülziyon, koma)
YBÜ'ye ihtiyaç duyulması
Malignite ilişkili HLH/MAS
Tanı ve tedavide gecikme
Koagülasyon: Fibrinojen <100 mg/dL + ciddi DIC

ℹ️

Rekürrens: sJIA/AOSD zemininde gelişen MAS'ta nüksetme riski yüksektir. IL-1 veya IL-6 inhibitörü ile altta yatan hastalığın kontrolü, MAS rekürrensi riskini azaltır (EULAR/PReS Still Hastalığı kılavuzu 2024).

Ayırıcı Tanı

Tanı	Benzerlik	Ayırıcı Özellik
Sepsis / Septik Şok	Ateş, hipotansiyon, sitopeni, karaciğer yetmezliği	Ferritin MAS'ta çok daha yüksek; hemofagositoz yok; altta yatan otoimmün zemin
Primer HLH	İdentik klinik tablo	Çocuk/genç, genetik mutasyon, aile öyküsü; perforin boyama, NK sitotoksisite testi
Kawasaki Hastalığı	Ateş, döküntü, LAP, CRP yüksekliği	Konjunktivit, ağız bulguları, el-ayak ödemi; ferritin MAS'ta daha yüksek
Romatolojik Hastalık Alevlenmesi	Ateş, eklem tutulumu, serozit	ESH paradoks düşmesi, fibrinojen düşmesi, sitopeni MAS'a işaret eder
Lenfoma/Hematolojik Malignite	LAP, ateş, sitopeni, splenomegali	Kemik iliği + lenf nodu biyopsisi; LDH belirgin yüksekliği; B semptomları
Ağır Viral Hepatit	Karaciğer yetmezliği, ateş	Hemofagositoz yok; ferritin orta düzeyde; spesifik seroloji

Temel Kaynaklar

Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis Rheumatol 2023;75:1714–1732. doi:10.1002/art.42636.

Fautrel B, Mitrovic S, De Matteis A, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease. Ann Rheum Dis 2024;83:1614–1627. doi:10.1136/ard-2024-225851.

Nigrovic PA. Macrophage Activation Syndrome. Arthritis Rheumatol 2025;77:367–379. doi:10.1002/art.43052.

Henter JI, Horne A, Aricò M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131.

Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification Criteria for MAS Complicating sJIA. Arthritis Rheumatol 2016;68:566–576.

Baldo F, et al. Current treatment in MAS worldwide: a SLR — METAPHOR project. Rheumatology 2025;64:32–44. doi:10.1093/rheumatology/keae391.

📚 REHBERLER

Klinik Rehberler

EULAR/ACR · 2023 (Ann Rheum Dis)

The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS — Shakoory et al.

HLH/MAS tanısı ve erken yönetimi için 6 genel ilke ve 24 spesifik öneri. Erken tanıma, altta yatan katkıların sistematik değerlendirmesi, hiperinflamasyonu hedefleyen erken müdahale ve çoklu disiplin konsültasyonunu kapsar. Enfeksiyon hastalıkları uzmanları dahil çok disiplinli çalışma grubu tarafından hazırlandı.

Tam Metni Görüntüle (Arthritis Rheumatol)

EULAR/PReS · 2024 (Ann Rheum Dis)

EULAR/PReS Recommendations for the Diagnosis and Management of Still's Disease — Fautrel et al.

sJIA ve AOSD'nin tek hastalık (Still Hastalığı) olarak tanımlandığı kılavuz. MAS'ın erken tespiti ve hızlı tedavisi vurgulandı. IL-1/IL-6 inhibitörleri, T2T stratejisi ve MAS komplikasyonu yönetimi dahil 14 öneri.

Tam Metni Görüntüle

ACR · 2021 (Arthritis Rheumatol)

2016 Classification Criteria for MAS Complicating sJIA — Ravelli et al. (EULAR/ACR/PRINTO)

Sistemik JIA'ya eşlik eden MAS için geliştirilen ve hâlâ klinik uygulamada kullanılan sınıflandırma kriterleri. Ateş, ferritin ≥684 ng/mL, trombositopeni, lökopeni, anemi, fibrinojen düşüklüğü ve AST yüksekliğini kapsar.

Tam Metni Görüntüle

Histiocyte Society · HLH-2004

Diagnostic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis — Henter et al. HLH-2004

Sekonder HLH/MAS tanısında hâlâ referans alınan 8 kriter seti. Ateş, splenomegali, sitopeni, hipertrigliseridemi, hipofibrinojenemi, hemofagositoz, NK hücre aktivitesi azalması ve hiperferritinemi (>500 ng/mL). HLH-94 ve HLH-2004 protokolleri.

Tam Metni Görüntüle

Rheumatology (Oxford) · 2025

Current Treatment in MAS Worldwide: A Systematic Literature Review — METAPHOR Project (Baldo et al.)

MAS tedavisinde global uygulama heterojenliğini inceleyen sistematik derleme. Kortikosteroid + siklosporin temel rejimi, anakinra (IL-1 inhibitörü), emapalumab (anti-IFN-γ) ve ruksolitinib'in dirençli/refrakter MAS'taki rolü. sJIA dışı MAS'a özel kanıt değerlendirmesi içerir.

Tam Metni Görüntüle

Klinik Vaka 1 · Enfeksiyon Tetikli MAS

"EBV, Ateş ve Hızla Yükselen Ferritin"

17 Yaş · Erkek EBV İlişkili MAS Yüksek Ferritin Sitopeni

Şikâyet: 17 yaşında erkek hasta, 12 gündür devam eden yüksek ateş (39–40°C), boğaz ağrısı, yorgunluk ve 3 gündür giderek kötüleşen sarılık şikâyetiyle acile başvurdu.

📍 Öykü: 2 hafta önce başlayan boğaz ağrısı için bir hekime başvurmuş, "viral farenjit" tanısıyla amoksisilin başlanmış; tedaviye rağmen ateş geçmemiş. Hastanede yatış 5. gününde ateş düşmüş gibiyken aniden 40.2°C'ye yeniden çıktı. Özgeçmişinde özellik yok; bağışıklık yetmezliği bilinmiyor.

FM: Ateş 40.2°C. Sarılık mevcut. Bilateral servikal, aksiller ve inguinal LAP (1–3 cm, hassas). Belirgin splenomegali (kot altı 5 cm). Hafif hepatomegali. Farenkste hiperemik, tonsillerde fibrinöz eksüda. Peteşi yok.

Laboratuvar: Hb: 8.4 g/dL, Trombosit: 68.000/μL, Lökosit: 3.200/μL (%72 atipik lenfosit). AST: 380 U/L, ALT: 290 U/L, Total bilirubin: 4.8 mg/dL. CRP: 86 mg/L, Ferritin: 24.800 ng/mL. Fibrinojen: 180 mg/dL. Trigliserid: 420 mg/dL. ESH: 8 mm/saat (paradoks düşük). EBV VCA IgM: Pozitif.

MAS tanısını destekleyen bulgular:

Ateş — persistan, antibiyotiğe yanıtsız ✓
Splenomegali ✓
Sitopeni (3 seri): Anemi + trombositopeni + lökopeni ✓
Hiperferritinemi: 24.800 ng/mL (>500 eşiği aşıldı) ✓
Hipertrigliseridemi: 420 mg/dL ✓
Hipofibrinojenemi: 180 mg/dL ✓
Karaciğer tutulumu: AST/ALT yüksekliği, sarılık ✓
ESH paradoks düşüklüğü: Klasik MAS bulgusu ✓

HLH-2004 kriterlerinden 7/8'i karşılanmaktadır (NK sitotoksisite testi yapılmadı). HScore >250 tahmini → reaktif HLH olasılığı >%99.

EBV tetikleyici: VCA IgM pozitifliği, atipik lenfositoz ve klinik tablo birlikte enfeksiyöz mononükleoz kaynaklı MAS/HLH'ı düşündürmektedir. EBV, enfeksiyöz tetikli sekonder HLH'ın en sık nedenidir.

EBV DNA PCR (viral yük): Tanı ve tedavi takibi için
Kan yayması: Atipik lenfositoz, hemofagositoz varlığı
Kemik iliği aspirasyonu/biyopsisi: Hemofagositoz göstermek, maligniteyi dışlamak
NK hücre aktivitesi ve sCD25 (sIL-2R): MAS aktivite göstergesi
Perforin boyama/sitometri: Primer HLH dışlamak için
IL-18 düzeyi: Tanı ve prognoz için değerli
Koagülasyon profili tamamı: PT, aPTT, D-dimer
CMV, HSV, HHV-6 seroloji/PCR: Diğer viral tetikleyicileri dışlamak
Toraks BT: Pulmoner tutulum değerlendirmesi

Hematolojik malignite: Lenfoma — özellikle T/NK hücreli — HLH/MAS'ı taklit edebilir. Kemik iliği biyopsisi ve gerekirse lenf nodu biyopsisi maligniteyi dışlamak açısından kritiktir.

Aşama 1 — Destekleyici bakım ve izlem:

Hasta yatışı, YBÜ hazırlığı
Trombosit <20.000 veya aktif kanama için trombosit replasmanı
Sıvı dengesi takibi, karaciğer koruyucu önlemler

Aşama 2 — EBV spesifik yaklaşım:

Antiviral (asiklovir/gansiklovir): EBV'de replikasyon fazında sınırlı fayda; latensi süresinde etkisiz
Rituximab: EBV yükünü azaltır; EBV-MAS'ta destekleyici kanıt mevcut
IVIG: Destek amacıyla düşünülebilir

Aşama 3 — İmmünomodülasyon (şiddet değerlendirmesine göre):

Hafif-orta MAS: Kortikosteroid (deksametazon veya metilprednizolon IV) — yakın izlemle
Şiddetli veya progresif: Kortikosteroid + siklosporin A kombinasyonu
Refrakter MAS: Emapalumab veya etopozid içeren HLH-2004 protokolü

EBV-MAS'ın çoğu vakası yoğun immünomodülasyon ve rituximab ile kontrol altına alınabilir. Ancak viral yük düşmemesi veya klinik kötüleşme halinde etopozid içeren protokollere geçiş geciktirilmemelidir.

Klinik Vaka 2 · Enfeksiyon Dışı MAS (Romatolojik)

"Still Hastalığı Zemininde Gelişen MAS"

28 Yaş · Kadın AOSD / Still Hastalığı MAS Komplikasyonu Anakinra Yanıtı

Şikâyet: 28 yaşındaki kadın hasta, 6 haftadır devam eden günlük ateş yükselmeleri, eklem ağrıları ve 4 gündür fark edilen somon renkli döküntü nedeniyle romatoloji polikliniğine başvurdu. İki hafta önce "viral enfeksiyon" tanısıyla amoksisilin-klavulanat almış, fayda görmemiş.

📍 Ateş paterni: Her gün genellikle 39–40°C'ye çıkan, saatlerce süren, sonra kendiliğinden düşen "spiking" ateş öyküsü. Ateş sırasında döküntü daha belirgin oluyor. Eklem ağrısı: bilek, diz, interfalangeal eklemler.

FM: Ateş 39.6°C. Gövde ve kollarında geçici, somon renkli maküler döküntü (ateşle birlikte ortaya çıkıyor). Bilek ve dizlerde şişlik. Servikal ve aksiller LAP. Splenomegali (kot altı 3 cm). Farenjit yok.

Başvuru laboratuvarı: Ferritin: 8.200 ng/mL. Lökosit: 18.400/μL (%82 nötrofil). CRP: 142 mg/L. ALT/AST hafif yüksek. Trombosit normal. Hemoglobin: 10.2 g/dL. ESH: 45 mm/saat.

3. gün yatış bulguları: Ateş devam ediyor, nefes darlığı eklendi. Ferritin: 48.600 ng/mL. Trombosit: 62.000/μL. Hb: 8.1 g/dL. Fibrinojen: 140 mg/dL. Trigliserid: 510 mg/dL. ESH: 12 mm/saat (belirgin düşme).

Öncelikli tanı: Erişkin Başlangıçlı Still Hastalığı (AOSD) / Still Hastalığı

Yamaguchi kriterleri (klasik AOSD — ≥5 kriter, ≥2'si majör):

Majör: Ateş ≥39°C, ≥1 hafta ✓ | Spiking (ani yükselen) ateş paterni ✓ | Tipik döküntü (somon renkli, geçici) ✓ | Artrit ✓
Minör: Boğaz ağrısı (öyküde) ✓ | LAP ✓ | Splenomegali ✓ | Karaciğer enzim yüksekliği ✓ | Romatoid faktör/ANA negatif (öngörülüyor)

EULAR/PReS 2024 ek destekleyiciler:

Ferritin 8.200 ng/mL — belirgin yükseklik Still Hastalığı için karakteristik
IL-18 düzeyi: Ölçülürse belirgin yüksek beklenir
S100 protein / kalprotektin yüksekliği

3. gün tablo değişimi: Ferritin 8.200 → 48.600 ng/mL, sitopeni başlangıcı, fibrinojen düşmesi ve ESH paradoks düşmesi — bu bulgular aktif AOSD'de MAS'ın geliştiğine işaret etmektedir. Bu bir "hastalık içinde hastalık" durumudur.

2016 ACR/EULAR/PRINTO sınıflandırma kriterleri (sJIA için, ancak AOSD'de de kullanılır):

Ateş + Ferritin >684 ng/mL (48.600 ng/mL ✓) + aşağıdakilerden ≥2:

Trombosit ≤181×10⁹/L → 62.000 ✓
AST >48 U/L → Yüksek ✓
Fibrinojen ≤360 mg/dL → 140 mg/dL ✓
Trigliserid >156 mg/dL → 510 mg/dL ✓
Lökosit ≤4,0×10⁹/L → Başvuruda 18.400 (negatif — AOSD'de nötrofili beklenir)

5 kriterden 4'ü karşılandı → MAS tanısı klinik-biyokimyasal olarak desteklenmektedir.

Nöbet nokta: AOSD/sJIA kaynaklı MAS'ta lökopeni her zaman görülmez; hastalığa özgü nötrofili devam edebilir. Tek başına lökosit sayısına dayanmak yanıltıcı olabilir.

Acil tedavi — MAS kontrolü:

Yüksek doz metilprednizolon IV: Puls 30 mg/kg × 3 gün, ardından 2 mg/kg/gün idame
Anakinra (IL-1Ra): 100 mg/gün SC (veya şiddetliyse IV protokol). EULAR/PReS 2024 kılavuzu: sJIA/AOSD ile ilişkili MAS'ta kortikosteroid + anakinra kombinasyonu güçlü önerilmektedir
Siklosporin A: Anakinra yanıtsız veya alternatif olarak düşünülebilir

Uzun dönem — Still Hastalığı kontrolü:

EULAR/PReS 2024: İdeal olan erken IL-1 veya IL-6 inhibitörü başlanması
Kanakinumab (anti-IL-1β uzun etkili) veya anakinra devamı
Tosilizumab (anti-IL-6R): Alternatif veya kombine olarak
Tedavi hedefi: Klinik inaktif hastalık → en az 6 ay süre → remisyon

EULAR/PReS 2024'ün vurgusu: "MAS tespit edilmeli ve hızla tedavi edilmelidir." IL-1/IL-6 inhibitörleri hem MAS riskini azaltır hem de aktif MAS tedavisinde etkilidir. Uzun vadeli biyolojik tedavi MAS rekürrensini önler.

Özellik	Vaka 1 (EBV-MAS)	Vaka 2 (AOSD-MAS)
Tetikleyici	EBV enfeksiyonu	Still Hastalığı (otoinflamasyon)
Altta yatan zemin	Daha önce sağlıklı	Aktif romatolojik hastalık
Döküntü tipi	Yok (enfeksiyöz mononükleoz)	Geçici somon döküntü (Still)
Tetikleyici tedavisi	Rituximab ± antiviral	IL-1/IL-6 inhibitörü (hastalık kontrolü)
İmmünomodülasyon	Steroid ± siklosporin, gerekirse etopozid	Steroid + anakinra (EULAR/PReS 2024)
Rekürrens riski	EBV kontrolü sonrası düşük	Still hastalığı aktifse yüksek
Malignite dışlama	Öncelikli (kemik iliği)	Gerekli ama romatolojik zemin daha belirgin

Bilgi Testi · Makrofaj Aktivasyon Sendromu

MAS — 10 Soruluk Quiz

Soru 1 / 10

doğru cevap