Antibiyotiklerin Klinik Kullanımı

SBÜBTF EHKM

Antibiyotik keşifleri ve dirençli suşların ortaya çıkışı

Küresel sağlığa yönelik 10 tehdit, 2019

Hava kirliliği ve iklim değişikliği
Bulaşıcı olmayan hastalıklar (diabetes mellitus, kalp hastalıkları, malignite vs)
Küresel influenza pandemisi
Kırılgan ve savunmasız ortamlar (uzun süren krizler, kıtlık, çatışma vs)
Antimikrobiyal direnç
Ebola ve diğer yüksek tehdit oluştura patojenler
Birinci basamak sağlık hizmetlerinde yetersizlik
Aşı karşıtlığı
Dengue ateşi
HIV

https://www.who.int/news-room/spotlight/ten-threats-to-global-health-in-2019

https://www.unep.org/topics/chemicals-and-pollution-action/pollution-and-health/antimicrobial-resistance-global-threat

Antibiyotik nedir?

Bakterilerin sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılan bakterileri öldüren ve/veya üremesini durduran ilaçlardır. Ateş düşürücü değildir.

Antibiyotik ne işe yarar?

Enfeksiyon varlığında kullanılan uygun antibiyotik tedavisi; hastalığın şifa ile düzelmesi, yaşam kalite ve süresinin artırılması, hastalığa bağlı gelişen komplikasyonların önlenmesi, hastalığın kronikleşmesinin önlenmesi ve hastalık şiddet ve süresinin kısaltılması açısından önemlidir.

Tek Sağlık

Rasyonel (akılcı, uygun) ilaç kullanımı

Hastanın, klinik ihtiyacına ve bireysel özelliklerine göre en uygun ve mümkünse en ekonomik ilacı, bu ihtiyacı karşılayan en uygun dozda ve sürede kullanması.

WHO Report of the Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, Nairobi, 1985.

Akılcı olmayan antibiyotik kullanımının nedenleri

Yetersiz süre, hasta muayenesi ve eğitimi için
Tanıda belirsizlik; bakteriyel viral ayrımı yapamama
Yetersiz laboratuvar
Hastanın beklentisi
Hekime güven duygusu vermesi
Eğitim ve bilgi eksikliği
İlaç promosyonları
Reçetesiz satış
Teknik yetersizliklerin kompanzasyonu

Akılcı olmayan ilaç kullanımının sonuçları

Tedavi başarısızlığı
Yüksek mortalite ve morbidite
Antimikrobiyal direnç:

Acinetobacter
Karbapenem dirençli Pseudomonas
MDR Klebsiella
MRSA

Gereksiz ilaç yan etkisi
Hastaların tedaviye uyumunun azalması
İlaç etkileşimleri
Ekonomik kayıplar

Superbugs

Tedavilerinde kullanılan antimikrobiyal ajanların en az üç farklı grubuna yada tamamına direnç geliştiren bakteri ve funguslar
ESKAPE (Enterobacterales, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ve Enterobacter)

Karbapenem dirençli enterobacterales (CRE),
Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae (CRKP)
Methicillin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA),
ESBL pozitif enterobacterales,
Vancomicin dirençli Enterococcus (VRE),
Çok ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa,
Çok ilaca dirençli Acinetobacter

Antibiyotiklere bakteri adaptasyonu nasıl olur?

Kromozomal genlerde mutasyon
Diğer bakterilerden horizontal gen transferi (Komşuluk-kardeşlik ilişkileri)
Mutasyon 3 farklı gende olur:

Antibiyotik hedefi
Antibiyotik taşıyıcıları
Antibiyotiğin taşıyıcıları ve taşıyıcıların sentezlenmesini baskılayan düzenleyiciler

Bakteri direnç genleri

İntrinsik; bakteri belli antibiyotiklere direnç taşıyor
Kazanılmış; kromozomal gen mutasyonunun kazanılması veya HGT yoluyla eksojen yeni bir genetik materyalin kazanılması
Adaptif; çevresel etkilerle olmaktadır. Seçim baskısının süresine ve yeteneğine göre geçici yada kalıcı olabilir.

Nütrisyon, büyüme faktörleri, stres, ortam ph, iyon konsantrasyonları gibi spesifik çevre değişiklikleri ile subinhibitor dozda antimikrobiyal etkisi ile bakteriyel büyüme etkilendiğinde hem çiftlik hayvanlarında hem de insanlarda adaptif direnç gelişebilmektedir.

Antibiyotik kullanımı ve direncin yayılışı

İnsandan insana
Atık su ve gübre
Hayvan yemleri
Kolonize dışkı ile kontamine olmuş otların hayvanlar tarafından tüketilmesi vs

Antibiyotiklerin yanlış endikasyon veya uygunsuz kullanımı, bakterilerin sonraki tedavilere direnç göstermesine neden olabilir.
Antimikrobiyal kullanımı ile direnç prevalansı paraleldir.
Önceden antibiyotik kullanımı, dirençli enfeksiyonlara neden olur.
Hastanelerde antibiyotik kullanımının en yoğun olduğu alanlar direncin daha yüksek olduğu alanlardır.
Tedavi süresi uzadıkça dirençli bakterilerle kolonizasyon artmaktadır.
Hastane enfeksiyonunda direnç, toplum kökenliye göre daha yüksektir.

Antimikrobiyal kullanımı ve barsak mikrobiyotası

Bakteriyel antibiyotik direnç genlerinin seçilimi
Bakteri türleri arasında Horizontal gen geçişinin teşviki
Karbohidrat bileşiminde değişiklik olması ile enterik bakteri popülasyonunda artış
Vitamin üreten bakterilerin tükenmesi
Beslenme ve immün disregülasyona katkıda bulunan metabolik değişiklikler

Gastrointestinal mikrobiyota:

Epitel bariyer bütünlüğünü koruyarak barsak hemostazını düzenler,
Anjiyogenezi uyarır,
T hücrelerini uyarır,
Antienflamatur
İmmunstimulan

Bağırsak mikrobiyotası çeşitliliğinin azalması kolonizasyon direncini azaltabilir ve patojenik ve MDRO'ların kolonizasyonunu kolaylaştırabilir.

Bağırsak disbiyozunu önlemek için neler yapılabilir?

Antimikrobiyal yönetim programları:

Uygun antibiyotik seçimi
Bağırsak florasını koruma amaçlı geniş spektrumlu antibiyotik kullanımından kaçınma
Antimikrobiyal sürelerinin kısa tutulması (flora daha az etkilenir)
Uygun antimikrobiyal dozu sağlanmalı ( ne eksik ne fazla)
Dışkı yada safra yolu ile atılmayan antimikrobiyal kullanımı
Avantaj: MDRO ile gelişen enfeksiyonları önleme oranları iyi. Her sağlık merkezinde uygulanabilir. Ek ekipmana ihtiyaç duymaz
Dezavantaj: Bağırsak mikrobiyotasına odaklanan çalışma az. Bazı durumlarda antimikrobiyal kullanımı zorunlu. Birden fazla birimin ortak çalışması gerekmektedir

Matzaras R, et al. Gut Microbiota Modulation and Prevention of Dysbiosis as an Alternative Approach to Antimicrobial Resistance: A Narrative Review. Yale J Biol Med. 2022;95(4):479-494.

Kollateral Hasar:

Toplum yada hastane kaynaklı enfeksiyonlarda antibiyotiklerin uygunsuz kullanımı sonucu bakteriyel ekolojide saptanan istenmeyen etkiler sonucunda özellikle dirençli mikroorganizmaların seçilmesi yada C. difficile kolonizasyon yada enfeksiyon durumunun gelişmesi

En sık-Kinolonlar: Aşil tendiniti, mss (anksiyete..), kinolon dirençli gram negatif basil, MRSA kolonizasyon/enfeksiyon ilişki var, C.difficile artış?
3.kuşak SS kullanımı: Vankomisin dirençli enterokok, ESBL+ Klebsiella türleri, Beta laktam dirençli Acinetobacter spp., C. difficile
Karbapenemler: MDR Acinetobacter spp. ve P. aeruginosa, Karbapenemaz pozitif Klebsiella spp., C. difficile

Makrolidler (Azitromisin, Klaritromisin): QT aralığını uzatma (kalp ritmi boz. riski)
Beta-Laktamlar (Penisilinler, sefalosporinler, Karbapenemler): Alerjik reaksiyonlar, C. difficile enfeksiyonu riski
Kloramfenikol: Aplastik anemi, gri bebek sendromu (yenidoğanlarda)
Doksikiklin: Diş minesinin koyu renklenmesi (çocuklarda), fotosensitivite
TMP/SXM: Cilt döküntüleri, Stevens-Johnson sendromu
Aminoglikozitler (Gentamisin, Amikasin): ototoksisite, nefrotoksisite
Linezolid: Myelosuppression (trombositopeni), periferik/optik nöropati
Vankomisin: Nefrotoksisite, "Red Man Sendromu"

Biofilm

EPS (hücre dışı polimerik maddeler): Biyofilmlerin fonksiyonel ve yapısal bütünlüğünü oluşturur ve biyofilmin fizikokimyasal özelliklerini belirleyen temel bileşen

Biofilm oluşabilen yüzeyler:

Prostetik kalp kapakları
Santral venöz kateter
Kontakt lensler
İntrauterin cihazlar
Diş ünitelerinin su hatları
Üriner kateterler

Sharma S,.et al. Microbial Biofilm: A Review on Formation, Infection, Antibiotic Resistance, Control Measures, and Innovative Treatment. Microorganisms 2023, 11, 1614

Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus viridans
E. coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa

Antibiyotikler

En sık suistimal* edilen ilaçlardır.

*Suistimal: Görevini, yetkisini vb. kötüye kullanma

Polikliniklerde yazılan antibiyotiklerin %50’si uygunsuz
ABD’de akut solunum yolları enfeksiyonları için yazılan antibiyotikler tüm yazılan antibiyotiklerin %75’idir.
Soğuk algınlığı ve ÜSYE’nin yaklaşık %50’sine, bronşitlerin %80’ine antibiyotik yazılmakta.

Gonzales R, et al: Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA. 1997, 278: 901-4.

Reçetelenen antibiyotiklerin toplam hacmi

ECDC 2023 (for EU/EEA countries); OECD Health Statistics 2023

Antibiyotik kullanımının temel ilkeleri

Antibiyotik tedavisinin gerekçesini saptama
Etken olan patojenle ilgili bilgiyi bulma (olası etken ne olabilir, antibiyotik duyarlılığı…)
Seçilecek antibiyotikle ilgili yeterli bilgiyi sağlama (etki spektrumu, etki şekli, farmakokinetiği, farmakodinamiği…)
Konak faktörlerini belirleme (yaşı, altta yatan hastalıkları, kullandığı ilaçlar …)
Tedavi başarısını izleme
Tedavi başarısızlığında nedenleri araştırma

Antibiyotik yazmadan önce... 10 Soru

1. Antibiyotik kullanım endikasyonu var mı?

Ayrıntılı anamnez, sistemik muayene doğru tanı/tedavide yol gösterici
LAB (lökosit sayımı ve formülü, CRP), radyoloji, Gram boyama, serolojik testler, antibiyotik direnç paterni
Boğaz ağrısı, ateş, ishal, öksürük...vb. tek başına antibiyotik tedavisi başlanması için yeterli değil
Gripte ikincil bakteriyel enfeksiyon gelişmedikçe antibiyotik gereksiz
Akut tonsillofarenjit (sıklıkla virüsler sorumlu) olgularının %70’inde, akut ishallilerin (çoğu sıvı ve elektrolitle düzelmekte) %80’inde antibiyotiklerin gereksiz kullanımı

Antibiyotik hangi amaçla kullanılabilir?

Antibiyotik tedavisi enfeksiyon etkeni gösterildiğinde; kanıtlanmış bakteriyel enfeksiyon yani rasyonel olanı: Hedefe yönelik (spesifik) tedavi
Enfeksiyon kuşkusu varlığında: ampirik antibiyotik tedavisi
Enfeksiyonun oluşmasını önlemek amacıyla: profilaktik antibiyotik tedavisi
Profilaktik: Cerrahi profilaksi, Cerrahi dışı profilaksi

Acil ampirik tedavi gerektiren enfeksiyonlar***

Ağır seyirli bakteriyel enfeksiyon hastalıkların tedavisinde kullanımı söz konusudur.
Uygun kültürler alınıp en kısa sürede antibiyotik başlanmalıdır.
Sepsis
Enfektif endokardit
Nötropenik hastada ateş
Bakteriyel menenjit
Akut nekrotizan selülit
Septik artrit
Pnömoni
Pyelonefrit
Akut peritonit, biliyer enfeksiyonlar
İmmün yetmezliklerde ateş
Aspleniklerde ateş
Septik emboli
Protez enfeksiyonu
Toksik şok sendromu
Tifo
Şarbon
Veba
Akut sinüzit
Akut otitis media
Beyin apsesi
KOAH alevlenmesi

2. Tedavi öncesi klinik örnek incelemeleri yapıldı mı?

Rutin tam kan sayımı, lökosit formülü, tam idrar, C-reaktif protein, prokalsitonin istenebilir.
Gram boyası: Patojeni tanımada yardımcı
Odağa uygun kültürler antibiyotik başlamadan önce alınmalı
Etken ürediğinde antibiyogram: Disk difüzyon, Otomatize sistemler, MIC belirleme
Serolojik inceleme: Brusella Rose Bengal, Wright testi, anti-HIV, VDRL …
Sonuçlanan tetkikler klinik tablodan sorumlu olabilir mi?
Tedavi öncesi akciğer grafisi çekilir. Tutulan sisteme göre diğer radyolojik incelemeler (USG, BT, MR) yapılır.

3. Enfeksiyona yol açması en olası etken hangileridir?

Enfeksiyon yerine uygun en olası etkenler düşünülmeli
Toplum/hastane kökenli mikroorganizma?
Toplum kaynaklı İYE: En sık etkeni E. coli
Bakteriyel akut tonsillofarenjit: En sık etken A-GBHS
Akut sinüzit / akut otitis media: S. pneumoniae, H. influenzae ve M. catarrhalis
Lober pnömoni: S. pneumoniae
Atipik pnömoni: M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila ve virüsler
Akut enfektif endokardit: S. aureus
Subakut endokardit: Viridans streptokoklar
Eksüdatif ishal: Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp.
Nötropenik ateş: Pseudomonas spp dahil Gram negatif çomaklar
Akut piyelonefrit: Enterobacteriaceae üyeleri (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), enterokoklar
Akut pürülan menenjit: S. pneumoniae ve N. meningitidis etken olarak düşünülmelidir.

4. Uygun antibiyotik hangisidir?

Enfeksiyon tanısı kararı sonrası antibiyotik tercihi yapılma gerekir.
Etkenin direnç durumu, ilacın in vitro etkinliği, klinik etkinliği (faz çalışmaları), farmakodinamik, farmakokinetik, konağın durumu gibi değişik özellikler analiz edilmelidir.
Enfeksiyon yeri antibiyotik seçiminde önemlidir.
Antibiyotiklerin enfekte bölgeye (BOS, hücre içi, biyofilm …) geçişlerindeki farklılıklar seçimi etkiler.

Antibiyotik seçiminde nelere dikkat edelim?

Seçici olmalı (dar spektrumlu ve flora olabildiğince az etkilenmeli)
Vücut sıvıları, eksuda, plazma proteinleri ve enzimlerinden etkilenmemeli
Güvenilir olmalı
Minimal toksisite
Direnç yavaş gelişmeli
Herhangi bir yolla verilebilmeli (IV, IM, oral..)
Ucuz olmalı

MSS enfeksiyonlarında aminoglikozidler, 1. ve 2. kuşak sefalosporinler, makrolidler ve klindamisin kullanılmaz. BOS’a geçişi iyi olan seftriakson, Sefotaksim .. kullanılır

Alkali ortamda daha iyi etkili aminoglikozidlerin balgam ve apsenin asidik ortamında etkinliği azalır

Akciğer enfeksiyonunda Daptomisin kullanılmaz (sürfaktan inaktive eder). Vankomisin için de yüksek konsantrasyon gerekir. Linezolid akciğerlere yüksek oranda geçer.

Safra yolları enfeksiyonlarında atılımı karaciğer yoluyla olan Sefoperazon, Seftriakson gibi antibiyotikler kullanılır.

Prostat dokusuna antibiyotiklerin hemen pek çoğunun geçemediği dikkate alınmalıdır. Kinolonlar (en yüksek), TMP/SXM geçişi iyidir.

Moksifloksasin ve Makrolidler yetersiz konsantrasyon nedeniyle idrar yol efesiyounda kullanılmaz.

Osteomiyelitte kemik dokuya iyi geçen antibiyotikler tercih edilir. Kinolonlar, linezolid, klindamisin, doksisiklin, rifampin, vakomisin, teikoplanin..

Antibiyotik tedavisi öncesinde olası etkenin direnç durumu epidemiyolojik verilere göre dikkate alınır.

Akut otitis media ve sinüzitte H. influenzae ve M. catarrhalis ’in beta-laktamaz yapımı,
Akut piyelonefritte E. coli ’nin Kotrimaksazol, kinolonlar ve beta-laktamlara,
Akut pürülan menenjitte pnömokokların penisiline,
Akut enfektif endokarditte S. aureus ’un metisiline,
Akut invazif ishalde Shigella spp.‘lerin Kotrimaksazol direnci ile ilgili bölgedeki durumunun bilinmesi önemlidir.

Konağın kullanılacak antibiyotiğe karşı alerjik olması (penisilinler) ve ilacın toksisitesi (kloramfenikolün kemik iliği üzerine aplastik etkisi, aminoglikozidlerin nefrotoksik ve ototoksik etkisi vb.) antibiyotik seçimini etkiler.

Antibiyotik ilişkili ishale neden olma (sıklıkla 2. ve 3. kuşak sefalosporinler, klindamisin; daha seyrek aminoglikozidler, Aztreonam) antibiyotik seçiminde bir diğer ölçüttür.

Bakterisidal antibiyotikler

Penisilinler
Sefalosporinler
Karbapenemler
Aztreonam
Aminoglikozidler
Vankomisin, Teikoplanin
Rifampisin
Florokinolonlar
Polimiksinler
Daptomisin

Bakteriyostatik antibiyotikler

Sülfonamidler
Makrolidler
Tetrasiklinler
Klindamisin
Linezolid
Tigesiklin

Beta laktam antibiyotikler

Penisilinler

Doğal penisilinler

Penisilin V, PO, 1000 mg
Pensilin G
Kristalize penisilin G, IV, 1.000.000 Ü
Prokain penisilin G, IM, 800.000 Ü
Benzatin penisilin G, IM, 1.200.000 ve 2.400.000 Ü

Sefalosporinler

5. kuşak sefalosporinler:

Seftobiprol ve Seftarolin.
Gram negatif (dirençliler hariç) ve MRSA dahil, gram pozitiflere etkilidirler.
Penisiline dirençli S.pneumoniae'ya etkilidirler.
VRE'lerden E. faecalis'e etkilidir; ancak E. faeciuma etkisizdir.
Antipsödomonal etkinlikleri yoktur.

Karbapenemler
Monobaktamlar (aztreonam)
Beta laktamaz İnhibitörleri

Karbapenemaza (karbapenemleri hidrolize eden β-laktamazlar) etkili antibiyotikler

Kolistin
Tigesiklin
Fosfomisin
Aminoglikozidler
Rifampisin

Dirençli enterobacteriaceae (KRE) enfeksiyonlarının tedavisinde yeni seçenekler

Seftazidim/avibaktam
Meropenem-vaborbaktam
Sefiderokol
İmipenem-silastatin/relebactam
Plazomisin

Antipsödomonal antibiyotikler

Aminoglikozidler
Seftazidim
Sefoperazon
Sefepim
Piperasilin tazobaktam
Karbapenemler (ertapenem hariç)
Siprofloksasin (tek etkili kinolon)

Anaerob etkinliği iyi olanlar

Metronidozol
Klindamisin
Karbapenemler
Sefepim
Sefoksitin
Moksifloksasin (anaerop etkili kinolon)

İntraabdominal enfeksiyonlarda anaerop etkili tercih edilir

MRSA etkililer

Majör etkililer: Vankomisin, Teikoplanin, Linezolid, Daptomisin
Minör etkililer: Doksisiklin, TMP-SMX, Klindamisin, Fusidin, Mupirosin

Periferik nöropati yapanlar:

Kinolonlar (siprofloksasin)
İzoniazid
Linezolid
Metronidazol
Nitrofurantoin

Biyofilm etkili antibiyotikler: Daha yüksek penetrasyon kabiliyetine veya biyofilm yapısını bozma mekanizmalarına sahipler

Daptomisin
Tigesiklin
Rifampisin
Linezolid
Kinolon
Fusidik asit

5. Kombine antibiyotik tedavisi gerekli mi?

Genellikle tekli antibiyotik kullanılmalıdır. Ancak bazı durumlarda antibiyotikler kombine edilebilir.

Antimikrobiyal spektrumu genişletmek

Hayatı tehdit eden enfeksiyonlar; Sepsis, endokardit, menenjit, nötropenik hastada ateş
Polimikrobik enfeksiyonlar: Karın içi apse, diyabetik ayak enfeksiyonu, beyin apsesi

Direnç gelişimini önlemek: Tüberküloz, Pseudomonas enfeksiyonları, bruselloz
Sinerji sağlamak:

Enterococcus spp. endokarditinde penisilin + gentamisin

(Tek başına iken penisilin Bakteriyostatik, Gentamisin önemli bir etkinliği yok)

Antagonist: Penisilin + Tetrasiklin

Endikasyon olmadan verilen kombine tedavinin olumsuz etkileri vardır.

Farmakolojik etkileşim, antagonizma, süperenfeksiyon, çoğul dirençli bakteri kolonizasyonu ve enfeksiyon gelişimi, yan etki artışı, maliyet artışı

İlaç toksisitesini önlemek (örneğin diğer antibiyotiklerle kombine edildiğinde, Aminoglikozitlerin dozlarını azaltmak suretiyle nefrotoksisitelerini önlemek mümkün olabilmektedir).

Parenteral yolla verilecek hiçbir antibiyotiği (özellikle aminoglikozidleri) birleştirerek aynı anda vermemek gerektiği her zaman hatırda tutulmalıdır.

6. Antibiyotik seçiminde konak faktörlerinin önemi nedir?

Yaşı, gebelik, emzirme, immün durum, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, ilaç alerjisi ve altta yatan hastalıklar dikkate alınmalı
Nötropeni, invaziv/cerrahi girişim, antibiyotik kullanımı, katater kullanımı, MV desteği, uzun süre hastanede kalış
Yenidoğanlarda sülfonamidler kernikterus gelişme riski nedeniyle kullanılmaz ve antibiyotik dozları kendine özgüdür.
Sekiz yaş altında tetrasiklinler (diş gelişimi üzerine olumsuz etki), 18 yaş altında kinolonlar (kıkırdak gelişimi üzerine olumsuz etki) kullanımından kaçınılmalıdır.
Gebe/emziren annede zorunlu olmadıkça antibiyotik kullanılmaz. Kullanılacaksa gebelik kategorisi ve süte geçiş göz önüne alınmalıdır.

Gebelikte antibiyotik kategorileri

Kategori A: Gebelerde yapılan kontrollü çalışmalarda; ilk trimesterde veya sonraki trimesterlerde kullanıldığında fetüs üzerine herhangi bir risk tespit edilmemiştir.
Kategori B: Hayvanda teratojen değil, insanda yeterli kontrollü çalışma yok. Güvenli kabul edilebilir.
Kategori C: İnsan ve hayvanlarda kontrollü çalışma yok. Riskli olabilir. Kar/zarar oranı göz önünde bulundurularak kullanılabilir.
Kategori D: Kanıtlanmış fetal riski mevcuttur. Ancak ilacın yararı bu fetal risk ile karşılaştırıldığında ağır basar ise kullanılabilir.
Kategori X: Gebelikte kullanımı kesinlikle yasak. Ancak anne yaşamı söz konusu ise kullanılabilir.

Gebelerde antimikrobiyallerin kullanımı:

Güvenilir: Beta-laktamlar, Meropenem, Ertapenem, Eritromisin, Azitromisin, Daptomisin, Fosfomisin, Metronidazol (ilk trimesterde kontrendike), Amfoterisin B, Asiklovir, Famsiklovir, Valasiklovir
Dikkatli kullan: İmipenem-silastatin, Klaritromisin, Sülfonamidler, Trimetoprim, Vankomisin, Flukonazol, Itrakonazol, INH, RIF, PRZ, ETM, Amantadin, Rimantadin, Interferon, Lamuvidin
Kullanılmayan: Aminoglikozidler, Tetrasiklinler, Kinolonlar, Klindamisin, Kloramfenikol, Griseofulvin

Menenjit, endokardit, osteomiyelit ve nötropenik olgularda bakterisidal etki tercih edilmeli

Genetik özellikler de antibiyotik seçimini etkiler. Örneğin glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği olanlarda sülfonamidler ve nitrofurantoin kullanımı sonrasında hemoliz olabilir.

Böbrek fonksiyonu ve karaciğer fonksiyonu antibiyotik seçimini ve dozlarını etkiler. Böbrek yetmezliği olanlarda antibiyotiklerin dozu, verilme aralığı kreatinin klirensine (özellikle yaşlılarda) göre ayarlanır. Karaciğer yetmezliğinde karaciğer yoluyla atılan antibiyotikleri kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Renal doz ayarı gerekmeyen antibiyotikler: Seftriakson, Linezolid, Moksifloksasin, Tigesiklin, Fusidik asit, Doksisiklin, Klindamisin, İzoniazid, Rifampisin

Ağır hepatik yetmezlikte kullanılmaması veya düşük doz kullanılması gereken antibiyotikler: Amoksisilin/Klavulonat, Azitromisin, Klaritromisin, Klindamisin, Doksisiklin, Moksifloksasin, Kotrimoksazol, Rifampisin, Pirazinamid, Tigesiklin

7. En iyi uygulama yolu nedir?

Oral, IM, IV ve nadiren de intratekal yolla kullanılır.
Hastane veya evde tedavi: Klinik ağırlığı, izolasyon ihtiyacı, sosyal endikasyon

APAT, Günü birlik yatış

Parenteral yol ciddi enfeksiyonlarda (sepsis, menenjit, endokardit, pnömoni, vb.) yeterli kan konsantrasyonu oluşturmak için seçilmelidir.
IV tedavi hipotansif, defektif hemostazı olan ve trombositopenik hastalarda kullanılmalıdır.
Uygulanacak antibiyotik 5 ml veya daha azsa ve hastada emilimi azaltan bir durum yoksa kas içi IM uygulama yapılabilir.

Ağızdan alınan antibiyotiklerin aç veya tok alınması, emilimi engelleyen gıda veya ilaçlar (antiasit) kullanım esnasında dikkate alınır.
Parenteral tedaviden sonra tedavi süresini tamamlamada oral tedavi kullanılır (ardışık tedavi). (İV—İM ya da İV—Oral)
Uygulanacak antibiyotiklerin uygun şartlarda saklanması, uygun sıvılarda çözünmesi ve ilaç etkileşmelerine dikkat etmek tedavinin başarısı için şarttır.

8. En uygun doz nedir?

Enfeksiyon yeri, yaş ve kilo dikkate alınarak uygun dozda verilmelidir.
Uygun doz; yan etki, süperenfeksiyon riski ve tedavi maliyeti üzerinde etkilidir.
Verilecek doz ve doz aralığı farmakolojik parametreler düşünülerek ayarlanmalıdır.
Genel kural: Etkin en küçük doz kullanılmalı

Aminoglikozidlerin kısa aralıklı düşük doz uygulamaları renal tübüllerde ve iç kulakta birikime neden olurken, uzun aralıklı yüksek doz (Örneğin, günlük tek doz) uygulamasında birikim ve toksisite azalmaktadır. (aminoglikozidlerin post-antibiyotik etkisi)

AMOKSİSİLİN/KLAVULONAT 2X1 GR PO
AMPİSİLİN(1GR)/SULBAKTAM(0.5GR) 4x2 flk IV
SEFALEKSİN 2X1 GR PO, SEFAZOL 3X1-2 GR İM/İV
SEFTRİAKSON 2x1 gr IV/IM (Menenjit dozu → 2x2 gr IV)
SEFUROKSİM 3x750 mg IV/IM (2x500 mg PO)
MOKSİFLOKSASİN 400 mg 1x1 PO/IV
CİPROFLOKSASİN 2x500-750 mg PO
DOKSİSİKLİN 100 mg 2x1 PO
KLİNDAMİSİN IV: 1,2-2,7 gr/gün. 3 doza bölünecek (maks:4.8 gr /gün)
ERTAPENEM 1x1 gr IV
METRONİDAZOL Endikasyona göre doz değişmektedir.

Amibik dizanteride → 3x750 mg PO
Anaerobik enfeksiyonlarda →7,5 mg/kg günde 4 defa (günde 4x500 mg IV)
Giardiyazis → 3x250 mg PO
Trichomonas vajiniti → 2x500mg po 7 gün

GENTAMİSİN 1,7-2 mg/kg/gün 3x1 ya da 5,1 mg/kg/gün tek doz
AMİKASİN 15 mg/kg 1x1 IV/IM ya da 7,5 mg/kg 2x1 IV/IM
STREPTOMİSİN

Bruselloz → 1 gr IM 1x1 (21 gün süreyle)
Tularemi → 1 gr IM 2x1 (10-14 gün süreyle)
Tüberküloz → 1 gr IM 1x1 (60 gün süreyle)

FUSİDİK ASİT 3x500 mg PO
FOSFOMİSİN: Sistitte PO tek doz
NİKLOZAMİT (YOMESAN): Kahvaltıdan sonra 4 tb birlikte çiğnenerek az miktarda suyla yutulur (Tenya tedavisinde kullanılır)

9. Kültür-antibiyogram sonuçları ve klinik yanıta göre tedavi değişikliği gerekir mi?

Antibiyotiğin etkinliğini izlemenin en ucuz yolu alınan klinik yanıttır.
Antibiyotik kullanımı sonrası hasta daha kötüye gitmediği takdirde bazı semptomların devamı antibiyotik değişimini gerektirmez.
Genellikle başlanan tedavisi etkinse ateşin 3-5 günde düşmesini, klinik bulgularda başlangıca göre iyileşme olmasını ve laboratuvar parametrelerde (CRP, prokalsitonin…) düzelme olmasını bekleriz.

De-Eskalasyon:

Kültür sonucuna göre ampirik başlanan antibiyotikten daha dar spektrumlu bir antibiyotik etkiliyse veya daha az toksik bir seçenek varsa bunlar tercih edilmeli
Direnç gelişimini arttırır.
Mortaliteyi azaltır.

Eskalasyon:

Antibiyotiği dar başlayıp gerektiğinde genişletmek.
Direnç gelişimini azaltır.
Mortaliteyi arttırır

10. En uygun tedavi süresi nedir?

Optimal sürede olmalı
Genel olarak bakteriyel enfeksiyonlarda 1-2 haftalık tedavi yeterlidir.
Etkenlere göre tedavi süreleri değişir.
Süreyi gereksiz uzatmamalı

Direnç gelişimini azaltmak
Maliyeti düşürmek
Gereksiz toksik etkilerden sakınmak

Gastrointestinal

Peritonit (sekonder): 4-7 gün (kaynak kontrolü varsa)
Apandisit: 5 gün
Pankreatit: Önerilmez.
Divertikülit: 5 gün
Safra yolu enfeksiyonu: 5 gün
Tifo: Azitromisin 5-7 gün, seftriakson 7-14 gün, florokinolon 7-10 gün
Gastroenterit: genellikle endike değildir.
Şigelloz veya turist diyaresi: 1 gün (yanıt yoksa 3 gün)
Özofagus rüptürü: hasta bazlı değerlendirilir.
Helicobacter pylori: 14 gün
Antibiyotikle ilişkili kolit (C. difficile): 10 gün
Periton diyalizi ile ilişkili peritonit: 14 gün
Karaciğer sirozu olan hastalarda peritonit: 5 gün
Üst GİS kanamasında enfeksiyonun önlenmesi: 5 gün

Solunum

Streptokok farenjiti (Grup A, B, G):

Grup A: 10 gün (penisilin); 5 gün (Azitromisin, oral 2-3.kuşak sefalosporinler)
Grup B-C-G: 5 gün (oral 2-3.kuşak sefalosporinler)

Sinüzit:

5 gün
Ciddi tabloda b-laktamlar 10-14 gün
Hafif-orta vakalarda 5-7 gün Levofloksasin

TKP: 3-5 gün (ateşsiz 2-3 gün olana kadar)
KOAH akut alevlenme: 5 gün
Aspirasyon pnömonisi: 5 gün
Hastane kökenli pnömoni: 5 gün
Bronşektazinin akut alevlenmeleri: 14 gün
Pömokokal pnömoni: en az 5 gün ve 3-5 gün ateşsiz olana kadar önerilir.
Pseudomonal, Enterobacteriaceae pnömoni:

3 hafta
Sıklıkla 6 haftaya kadar
Değişken, biyobelirteçler normalleşene kadar
Erken başlangıçlı HKP/VİP 8 gün 15 gün kadar etkili

Stafilokokal pnömoni:

3-4 hafta
Değişken, biyobelirteçler normalleşene kadar

Legionella, mycoplasma, chlamydia pnömoni:

7-10 gün (doksisiklin, florokinolon)
5 gün azitromisin

Akciğer apsesi:

4-6 hafta
Değişken
5 gün İV, ardışık tedavide PO (4-5 gün ateşsiz olduktan sonra) önerilir

Menenjit: 7-10 gün

N. meningitidis: 7 gün
H. influenzae: 7 gün
S. pneumoniae: 10-14 gün
L. monocytogenes: 21 gün (immunkompromize hastada daha uzun olabilir)

Beyin apseleri: Hasta bazlı değerlendirilir.

Kulak

Otitis media (+ efüzyon): ≥2 yaş 5-7 gün

İntraabdominal

Peritonit (sekonder, rüptür, perforasyon, apse): 4-7 gün (kaynak kontrolü gerekli)

Genital

Pelvik İnflamatuar Hastalık: 14 gün
3. veya 4. derece perineal yırtıklar: 5 gün
Plasentanın elle alınması: 5 gün
Histerosalpingit: 7 gün
Ameliyat sonrası yara enfeksiyonu: 5 gün

Üriner

Akut sistit:

1 gün (fosfomisin)
3 gün (florokinolon, trimetoprim/sulfametaksazol)
5 gün (nitrofurantoin)

Akut pyelonefrit:

5-7 gün (siprofloksasin, levofloksasin)
10-14 gün (beta-laktam)

Kronik prostatit:

30-90 gün (trimetoprim/sulfametaksazol)
28-42 gün (florokinolon)

Deri, yumuşak doku

Selülit/erizipel: 5 gün (akut inflamasyon ortadan kalktıktan 3 gün sonrasına kadar)
Hayvan ve insan ısırıkları: 5 gün
Temiz ameliyattan sonra yara infeksiyonu: 5 gün
Kontamine ameliyatı takiben yara infeksiyonu: 5 gün
Perianal enfeksiyon/apse: 5 gün
Kanül giriş bölgesinde selülit: 5 gün
Damar içi madde kullananlarda selülit: 5 gün
Mastitis ve meme apsesi: 5 gün
Diyabetik ayak infeksiyonu: 7-14 gün
Yanık yara infeksiyonunu: 5 gün (hiçbir patojen izole edilmezse 3 gün)
Ekstremite apsesi: 7 gün
Nekrotizan fasiit: Hasta bazlı değerlendirilmelidir.
Gazlı gangren (klostridyal): 10 gün (ciddiyet durumuna göre değişkenlik gösterir)
Sülük tedavisi sırasında infeksiyonun önlenmesi: Temas süresi boyunca önerilir.

Kemik/Eklem

Açık kırık: 72 saat veya yumuşak doku kapanana kadar, hangisi daha erken olursa
Septik artrit: 14-28 gün

5-7 gün iv, sonrasında po ardışık tedavi önerilir.
S. aureus ve Gram negatif basil: 3 hafta
Streptococci, H. influenzae, Kingella spp, N. meningitidis: 2-3 hafta
Semptomlar/bulgular düzelene, biyomarkerler normalleşinceye kadar önerilir
Dissemine Gonore (artrit): 7 gün

Akut osteomiyelit (protez eklemle ilgili olmayan): 6-8 hafta (5-10 gün IV, kalan PO)
Vertebral osteomyelit: 6-12 hafta
Kronik osteomyelit: 6-12 hafta

Zoonoz

Bruselloz: 42 gün (enfeksiyonun yerine göre değişkenlik gösterebilir)
Tularemi: 7-21 gün (ciddiyete göre değişken)
Riketsiyoz: 7-10 gün

Bakteriyemi

Odağın çıkarılması
Endokardit yok ise 10 gün
Hasta bazlı değerlendirilir.

Sepsis

Sepsis: Kaynağa bağlı değişir. Hasta bazlı değerlendirilir.
Nötropenik sepsis: 7 gün

Endokardit: Hasta bazlı değerlendirilmelidir.
Doğal kapak: Viridans strep 14-28 gün, Enterococci 28-42 gün, S. aureus 28 gün (sağ taraf endokarditte 14 gün)
Perikardit (pürülan): 28 gün veya semtomlar/bulgular düzelene, biyomarkerler normalleşinceye kadar önerilir

Tedavi başarısızlığının yaygın nedenleri

Cevapsızlık durumunda tanı ve tedavi yeniden değerlendirilmeli

İlaç: Uygunsuz ilaç, farmakoloji (doz, uygulama yolu, enfeksiyon bölgesindeki düzeyi, antagonist etki), yan etkileri
Konak: Zayıf savunma (granülositopeni, lökopeni, AIDS), drene edilmemiş apse, enfekte yabancı cisim
Patojen: İlaca direnç gelişmesi, süperenfeksiyon, birden fazla enfeksiyon olması ve sadece birinin tedavisi
Laboratuvar: Duyarlı patojenlerin yanlış raporlanması

Antibiyotik kullanım stratejileri

Antibiyotik kullanımının kısıtlanması
Antibiyotik kullanımı ve direnç profiline dayanarak hastane formüllerinde sınırlama veya kısıtlama
Antibiyotik kullanımının kılavuz ve protokoller kullanılarak yapılması (optimal hale getirilmesi)
Gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınmak (endikasyon varlığında antibiyotik kullanımı)
Uygun tanı yöntemlerinin kullanılması
Uygun ampirik antibiyotik kullanımı (lokal epidemiyolojik bulgulara dayalı)
Antibiyotik tedavisinde de-eskalasyon
Antibiyotik tedavi sürelerinin kısaltılması
Farmakokinetik/farmakodinamik parametrelerin dikkate alınması
Rotasyon şeklinde antibiyotik kullanımı ve programlı antibiyotik değişimi (heterojen antibiyotik kullanım politikaları)

Antibiyotik kullanım yönetimi

Kısıtlı kullanım ve kullanım öncesi onay alınması
Reçetenin gözden geçirilmesi ve reçeteyi yazan hekime geri bildirim yapılması
SÜREKLİ EĞİTİM

Direnç sorunu sanılandan daha büyük!
Antibiyotikleri akılcı kullanarak mücadelede ilerleme kaydedebiliriz.

REV250107