Antimikrobiyal Dirençli Gram-Negatif Enfeksiyonların Tedavisi
ESBL-E · AmpC-E · CRE · DTR P. aeruginosa · CRAB · S. maltophilia
Direnç mekanizmasına göre patojen-spesifik tedavi seçimi, yeni β-laktam/β-laktamaz inhibitörü kombinasyonları ve sefiderokol. IDSA 2026 güncellemesi, karbapenemaz tiplendirmesinin tedaviye yansıması ve doz optimizasyonu.
Giriş & Tanımlar
Antimikrobiyal dirençli (AMD) gram-negatif enfeksiyonlar, günümüzde hastane kaynaklı sepsis ve mortalitenin en önemli önlenebilir nedenlerinden biridir. Son on yılda geliştirilen yeni β-laktam/β-laktamaz inhibitörü (BL/Bİ) kombinasyonları ve sefiderokol, tedavi başarısını belirgin biçimde artırmış; buna karşılık tedavi seçimini artık yalnızca "dirençli/duyarlı" ikilisi değil, altta yatan direnç mekanizması belirler hale gelmiştir.
| Terim | Tanım |
|---|---|
| MDR (Çok ilaca dirençli) | ≥3 farklı antimikrobiyal sınıfında en az bir ajana non-duyarlılık |
| XDR (Yaygın dirençli) | 1–2 sınıf dışında tüm sınıflarda non-duyarlılık |
| DTR (Zor tedavi edilen direnç) | Tüm birinci basamak β-laktamlar (piperasilin-tazobaktam, seftazidim, sefepim, aztreonam, meropenem, imipenem) ve florokinolonlara non-duyarlılık. Klinik olarak en anlamlı tanımdır. |
| CRE | Herhangi bir karbapeneme dirençli Enterobacterales (ertapenem MİK ≥2 µg/mL veya meropenem/imipenem MİK ≥4 µg/mL) |
| CRAB | Karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii |
| Karbapenemaz üreten CRE (CP-CRE) | Karbapenemaz geni (KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-48-benzeri) taşıyan CRE; tedavi kararını doğrudan değiştirir |
1. Patojeni tanımla → 2. Direnç fenotipini belirle → 3. Karbapenemaz varlığını/tipini araştır → 4. Enfeksiyon odağına göre (üriner / üriner dışı) ajan seç → 5. Doz ve infüzyon süresini optimize et → 6. Klinik yanıtla birlikte de-eskalasyon planla.
IDSA rehberi "guidance" formatındadır: GRADE tabanlı derecelendirme yerine uzman görüşüne dayalı tercih edilen (preferred) ve alternatif seçenekler sunar ve düzenli olarak güncellenir.
- ABD'de karbapenemaz üreten CRE içinde NDM üreten suşlar 2019–2023 arasında %460'tan fazla artış göstermiştir (CDC verileri, Ann Intern Med 2025) — bu, tedavi arsenalini KPC-merkezli ajanların dışına taşımayı zorunlu kılmaktadır
- Türkiye ve Akdeniz havzasında baskın karbapenemaz uzun yıllardır OXA-48-benzeri enzimlerdir; son yıllarda NDM ve OXA-48 + NDM birlikteliği artmaktadır
- A. baumannii yoğun bakım kaynaklı ventilatör ilişkili pnömoni ve bakteriyemide ülkemizde önde gelen etkenlerdendir; karbapenem direnci oranları çok yüksektir
- Direnç epidemiyolojisi merkezden merkeze değişir — lokal antibiyogram verisi ampirik tedavinin temel dayanağıdır
Direnç Mekanizmaları
TEM, SHV, CTX-M (ESBL'lerin çoğu), KPC (karbapenemaz). ESBL'ler avibaktam, vaborbaktam, relebaktam, tazobaktam ve enmetazobaktam tarafından inhibe edilir; KPC ise yalnızca avibaktam, vaborbaktam ve relebaktam tarafından inhibe edilir — tazobaktam ve enmetazobaktam KPC'ye etkisizdir.
NDM, VIM, IMP. Çinko bağımlıdır; mevcut serin β-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmez. Aztreonamı hidrolize edemez — tedavi stratejisinin dayanağı budur.
Kromozomal indüklenebilir AmpC (Enterobacter, Citrobacter freundii, Klebsiella aerogenes) ve plazmid kaynaklı CMY, DHA. Sefepim görece stabildir; seftriakson/seftazidim değildir.
OXA-48-benzeri (Enterobacterales; ülkemizde baskın) ve OXA-23/24/58 (Acinetobacter). Avibaktam OXA-48'i inhibe eder; vaborbaktam ve relebaktam etmez.
Klinik anahtar: MBL (NDM/VIM/IMP) varlığında seftazidim-avibaktam, meropenem-vaborbaktam ve imipenem-relebaktam etkisizdir. Bu suşlarda aztreonam-avibaktam, seftazidim-avibaktam + aztreonam kombinasyonu veya sefiderokol gerekir.
- Porin kaybı/mutasyonu: OmpK35/OmpK36 (K. pneumoniae), OprD (P. aeruginosa) — β-laktam girişini azaltır; AmpC/ESBL ile birleşince karbapenem direnci ortaya çıkar (karbapenemaz üretmeyen CRE'nin başlıca nedeni)
- Efluks pompaları: P. aeruginosa'da MexAB-OprM, MexXY-OprM; A. baumannii'de AdeABC — çoklu sınıfta eş zamanlı direnç yaratır
- Hedef değişimi: PBP değişiklikleri, DNA giraz/topoizomeraz IV mutasyonları (kinolon direnci), 16S rRNA metilazlar (tüm aminoglikozidlere yüksek düzey direnç)
- LPS/lipid A modifikasyonu: kolistin direnci (kromozomal mgrB, pmrAB mutasyonları veya plazmid kaynaklı mcr genleri)
- Demir taşıyıcı sistem değişiklikleri: sefiderokol hücreye siderofor–demir taşıma yollarıyla girer; bu yollardaki mutasyonlar direnç oluşturabilir
Mikrobiyolojik Tanı & Duyarlılık Testleri
- Tüm CRE izolatlarında ve karbapenem dirençli P. aeruginosa'nın seçilmiş olgularında karbapenemaz varlığı ve tipi araştırılmalıdır
- Fenotipik: modifiye Hodge testi (artık önerilmez), mCIM/eCIM (karbapenemaz varlığı ve serin/metallo ayrımı), kolorimetrik testler (Carba NP)
- Moleküler/hızlı: multipleks PCR panelleri, lateral flow immünoassay (KPC/NDM/VIM/IMP/OXA-48) — 1 saat içinde sonuç; hedefe yönelik tedaviyi hızlandırır
- Kan kültüründen doğrudan çalışılan hızlı moleküler paneller, uygun tedaviye geçiş süresini belirgin biçimde kısaltır
- 2026 yeniliği: P. aeruginosa'da karbapenemaz saptanmasının tedavi seçimini nasıl değiştireceği ayrı bir soru başlığı olarak eklendi
ESBL üretimi için rutin fenotipik doğrulama testi gerekmez; güncel sınır değerlerle çalışılan MİK sonuçları tedavi kararı için yeterlidir. IDSA 2026, "olası ESBL üretimi" için pratik eşiği seftriakson MİK ≥4 µg/mL olarak güncellemiştir.
Sefiderokol, seftazidim-avibaktam ve aztreonam-avibaktam gibi ajanlarda MİK ölçümü otomatize sistemlerde her zaman güvenilir değildir; referans yöntem (broth mikrodilüsyon) veya gradyan test doğrulaması gerekebilir. Aztreonam + seftazidim-avibaktam kombinasyonunun sinerjisi rutin antibiyogramda gösterilemez.
Kolonizasyon ≠ enfeksiyon. Özellikle A. baumannii ve S. maltophilia solunum yolu örneklerinde sıklıkla kolonizan olarak ürer. IDSA 2026 bu nedenle CRAB ve S. maltophilia bölümlerinde "invaziv enfeksiyon" ifadesini belirginleştirmiştir. Klinik-radyolojik korelasyon olmadan tedavi başlanmamalıdır.
ESBL Üreten Enterobacterales
Genişlemiş spektrumlu β-laktamazlar (en sık CTX-M-15) penisilinleri, seftriakson/seftazidim/sefepimi ve aztreonamı hidrolize eder; karbapenemleri etkilemez. En sık E. coli, K. pneumoniae ve Proteus mirabilis'te görülür.
| Klinik Tablo | Tercih Edilen | Alternatif |
|---|---|---|
| Komplike olmayan sistit (uUTI) | Nitrofurantoin, TMP-SMX, tek doz aminoglikozid, gepotidasin, pivmesilinam, oral sulopenem | Oral fosfomisin (yalnızca E. coli) |
| Piyelonefrit / komplike ÜSE | TMP-SMX, siprofloksasin, levofloksasin (duyarlıysa); bunlar uygun değilse sefepim-enmetazobaktam veya karbapenem (ertapenem, meropenem, imipenem) | IV fosfomisin, aminoglikozid, piperasilin-tazobaktam |
| Üriner sistem dışı enfeksiyonlar | Karbapenem (ertapenem; kritik hasta veya hipoalbüminemide meropenem/imipenem) | Sefepim-enmetazobaktam |
| Oral geçiş (step-down) | Klinik düzelme + duyarlılık varsa siprofloksasin, levofloksasin veya TMP-SMX | — |
Piperasilin-tazobaktam, ESBL-E kan dolaşımı enfeksiyonlarında karbapeneme alternatif değildir. MERINO çalışmasında meropenem ile 30 günlük sağkalım %96 iken piperasilin-tazobaktam ile %88 bulunmuştur. Duyarlılık raporlansa bile invaziv enfeksiyonda tercih edilmemelidir.
Yeni onaylı ajanlar eklendi: gepotidasin (Mart 2025), pivmesilinam (Nisan 2024), oral sulopenem (Ekim 2024), IV fosfomisin (Ekim 2025) ve sefepim-enmetazobaktam.
Gepotidasin, komplike olmayan ÜSE'de yürütülen iki faz-3 çalışmada nitrofurantoine karşı EAGLE-2'de non-inferior, EAGLE-3'te üstün bulunmuştur; çalışma popülasyonu ESBL'ye özgü değil, genel komplike olmayan ÜSE'dir. Sulopenem ESBL-E izolatlarının >%95'ine, pivmesilinam >%90'ına etkilidir.
IV fosfomisin, ESBL-E kaynaklı komplike ÜSE çalışmasında %93 klinik kür sağlamıştır — ancak karşılaştırıldığı piperasilin-tazobaktam ile eşdeğer (%93) düzeydedir, üstün değildir. Yüksek sodyum yükü nedeniyle kalp yetmezliği riski olanlarda ve yaşlılarda dikkat gerekir; K. pneumoniae'de fosA geni etkinliği azaltabilir.
AmpC Üreten Enterobacterales
| Risk Düzeyi | Mikroorganizmalar | Klinik Sonuç |
|---|---|---|
| Orta/yüksek risk | Enterobacter cloacae kompleks, Klebsiella aerogenes, Citrobacter freundii, Hafnia alvei 2026'da eklendi | Tedavi sırasında klinik anlamlı AmpC hiperüretimi riski ~%20 — 3. kuşak sefalosporinlerden kaçın |
| Düşük risk | Serratia marcescens, Morganella morganii, Providencia spp. | İndüklenebilir AmpC taşırlar ancak klinik anlamlı direnç gelişimi nadirdir |
- Üriner sistem dışı enfeksiyonlarda tercih: sefepim — MİK duyarlı veya doza bağlı duyarlı aralıkta (≤8 µg/mL) olmalıdır. Sefepim AmpC'ye görece stabildir ve ampC indüksiyon potansiyeli düşüktür; meta-analizlerde karbapenemlere göre mortalite farkı gösterilmemiştir
- Alternatif: sefepim uygun olmadığında karbapenem
- Kaçınılması gerekenler: seftriakson, sefotaksim, seftazidim (tedavi sırasında direnç gelişimi); piperasilin-tazobaktam invaziv enfeksiyonlarda yetersizdir
- ÜSE: ESBL-E ile aynı oral seçenekler geçerlidir. Ancak gepotidasin AmpC-E'de yüksek MİK'ler nedeniyle duyarlılık gösterilmeden önerilmez
Hafnia alvei orta riskli türler arasına alındı.
Pratik esneklik: Ağır olmayan enfeksiyonlarda kaynak kontrolü sağlanmış ve hasta klinik olarak düzeliyorsa, başlanmış seftriakson tedavisine devam edilmesi kabul edilebilir olarak tanımlandı.
İndüklenebilir AmpC üreten izolatlarda piperasilin-tazobaktamın invaziv enfeksiyonlarda suboptimal olduğunu gösteren yeni veriler eklendi.
Karbapenem Dirençli Enterobacterales (CRE)
CRE tedavisinde ilk soru "karbapenemaz üretiyor mu, üretiyorsa hangi tip?" sorusudur. Karbapenemaz tipi, kullanılabilecek BL/Bİ kombinasyonunu doğrudan belirler.
| Direnç Mekanizması | Tercih Edilen | Alternatif / Not |
|---|---|---|
| Karbapenemaz üretmeyen CRE (porin kaybı ± ESBL/AmpC) |
Meropenem-vaborbaktam, seftazidim-avibaktam, imipenem-relebaktam | Yalnızca ertapenem dirençli fakat meropenem duyarlı (MİK ≤1 µg/mL) izolatlarda uzatılmış infüzyon meropenem düşünülebilir; meropenem MİK'i 4–8 aralığında olan izolatlarda yeni BL/Bİ ajanı kullanılmalıdır |
| KPC üreten | Meropenem-vaborbaktam, seftazidim-avibaktam, imipenem-relebaktam | Sefiderokol. Seftazidim-avibaktam altında direnç gelişimi (blaKPC mutasyonları) meropenem-vaborbaktama göre daha sık bildirilmiştir |
| NDM / diğer MBL üreten | Aztreonam-avibaktam 2026 veya seftazidim-avibaktam + aztreonam | Sefiderokol. IDSA 2026, iki seçeneğin de makul olduğunu, aztreonam-avibaktamın bir miktar tercih edildiğini belirtir (tek ürün, doz uyumu, farmakokinetik öngörülebilirlik) |
| OXA-48-benzeri üreten | Seftazidim-avibaktam | Sefiderokol; aztreonam-avibaktam da etkilidir. Meropenem-vaborbaktam ve imipenem-relebaktam etkisizdir |
| Sistit (herhangi bir CRE) | Nitrofurantoin, TMP-SMX, siprofloksasin, levofloksasin, tek doz aminoglikozid | Kolistin, oral fosfomisin (yalnızca E. coli), gepotidasin, pivmesilinam. Yeni BL/Bİ ajanları basit sistitte gereksizdir |
Tigesiklin ve eravasiklin düşük serum ve idrar konsantrasyonları nedeniyle bakteriyemi ve üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılmamalıdır; intraabdominal enfeksiyonlarda ve deri-yumuşak doku enfeksiyonlarında alternatif olabilirler. Kolistin, nefrotoksisitesi ve düşük etkinliği nedeniyle invaziv CRE enfeksiyonlarında önerilmez; yalnızca sistitte alternatiftir.
MBL'ler aztreonamı hidrolize edemez. Ancak MBL üreten suşlar hemen daima eş zamanlı ESBL/AmpC/serin karbapenemaz da taşır ve bunlar aztreonamı parçalar. Avibaktam bu serin enzimleri inhibe eder, aztreonam ise MBL'den kaçar — kombinasyon bu nedenle etkilidir. Aztreonam-avibaktam (FDA onayı: Şubat 2025) bu mantığı tek bir üründe birleştirir.
DTR Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa'da direnç çoğunlukla çok faktörlüdür: AmpC hiperüretimi + OprD porin kaybı + efluks pompası aşırı ekspresyonu. Karbapenemaz (VIM, IMP, NDM, GES) daha az sıklıkta, ancak saptandığında tedaviyi kökten değiştirir.
| Durum | Tercih Edilen | Not |
|---|---|---|
| Karbapenemaz üretmeyen DTR-PA | Seftolozan-tazobaktam, seftazidim-avibaktam, imipenem-relebaktam | Pnömonide karşılaştırmalı etkinlik verileri seftolozan-tazobaktam lehinedir 2026 |
| MBL üreten (VIM/IMP/NDM) | Sefiderokol | Seftolozan-tazobaktam, seftazidim-avibaktam ve imipenem-relebaktam etkisizdir |
| Piyelonefrit / komplike ÜSE | Duyarlı olan yeni BL/Bİ ajanı; alternatif olarak günde tek doz tobramisin veya amikasin | IDSA 2026, komplike olmayan ÜSE'ye ilişkin ayrı soruyu rehberden çıkarmıştır 2026. Yeni BL/Bİ ajanlarını basit ÜSE için harcamayın |
| Üriner sistem dışı enfeksiyonlar | Duyarlı olan yeni BL/Bİ ajanı (monoterapi) | Sefiderokol bu grup için genellikle alternatiftir |
- Kombinasyon tedavisi rutin olarak önerilmez. Duyarlılık gösterildikten sonra tek etkili ajanla monoterapi yeterlidir; kombinasyon yalnızca duyarlılık sonucu çıkana kadar ampirik dönemde ve yüksek riskli hastada düşünülür
- Tedavi sırasında direnç gelişimi seftazidim-avibaktam, seftolozan-tazobaktam ve imipenem-relebaktam ile benzer sıklıkta bildirilmektedir 2026 — klinik yanıt yoksa tekrar kültür ve duyarlılık gerekir
- Nebulize antibiyotikler: IDSA halen sistemik tedaviye ek nebulize antibiyotik kullanımını önermemektedir; ancak 2026'da klinik kür oranlarında iyileşme gösteren veriler nedeniyle bu karşıtlık yumuşatılmıştır
- Ağır nötropenik hastalarda ve septik şokta ampirik rejim lokal direnç oranlarına göre iki antipsödomonal ajanla başlatılabilir, ardından de-eskale edilir
Karbapenem Dirençli Acinetobacter baumannii (CRAB)
CRAB, gram-negatif dirençli enfeksiyonlar içinde mortalitesi en yüksek gruptur. Direnç çoğunlukla OXA-23/24/58 tipi karbapenemazlar, efluks pompaları ve porin değişiklikleriyle oluşur. IDSA 2026 bu bölümde en belirgin değişikliği yapmıştır.
CRAB bölümünden uzatılmış infüzyon meropenem/imipenem ve rifamisinlerin rolü ile ilgili sorular çıkarılmıştır; rehber artık bu ajanlar için ayrı bir öneri sunmamaktadır. Ayrıca nebulize antibiyotiklere karşıtlık, iyileşen klinik kür verileri ışığında yumuşatılmakla birlikte bu ajanlar hâlâ tercih edilen seçenek değildir.
Stenotrophomonas maltophilia
İki kromozomal β-laktamaz taşır: L1 (metallo-β-laktamaz — tüm karbapenemleri hidrolize eder) ve L2 (serin sefalosporinaz). Bu nedenle karbapenemler intrinsik olarak etkisizdir; karbapenem kullanımı bu bakteri için güçlü bir seçici baskı oluşturur.
| Yaklaşım | Rejim | Not |
|---|---|---|
| Tercih edilen (2026) | Sefiderokol monoterapisi 2026 | İnvaziv enfeksiyonlarda tercih edilen seçenek olarak tanımlandı; ancak dayanak büyük ölçüde nötropenik hayvan modeli verisidir, klinik veri sınırlıdır |
| Kombinasyon seçeneği | Aşağıdakilerden ikisi: TMP-SMX, minosiklin, sefiderokol, levofloksasin | Ağır hastalık ve yüksek bakteri yükünde tercih edilir; TMP-SMX'e tedavi sırasında direnç gelişebilir |
| Alternatif | Aztreonam-avibaktam, tercihen ikinci bir ajanla birlikte 2026 | Avibaktam L2'yi inhibe eder, aztreonam L1'den (MBL) kaçar — CRE'deki MBL mantığının aynısı |
TMP-SMX dozu: Ağır enfeksiyonlarda 8–15 mg/kg/gün (trimetoprim bileşeni) IV/PO, 8–12 saatte bir bölünmüş dozlarda. Hiperkalemi, akut böbrek hasarı, kemik iliği baskılanması ve ilaç etkileşimleri (varfarin, metotreksat, RAS blokerleri) açısından yakın izlem gerekir.
Yeni Ajanlar — Hangi Direnç İçin?
| Ajan | Etki Spektrumu / Hedef | Etkisiz Olduğu Durum |
|---|---|---|
| Seftazidim-avibaktam | ESBL, AmpC, KPC, OXA-48, DTR-PA | MBL (NDM/VIM/IMP), CRAB |
| Meropenem-vaborbaktam | ESBL, AmpC, KPC | OXA-48, MBL, DTR-PA'da sınırlı, CRAB |
| İmipenem-relebaktam | ESBL, AmpC, KPC, DTR-PA | OXA-48, MBL, CRAB |
| Seftolozan-tazobaktam | DTR-PA (özellikle pnömoni), ESBL | Karbapenemaz üreten suşlar, CRAB |
| Aztreonam-avibaktam2025 onay | NDM/MBL üreten Enterobacterales, OXA-48, S. maltophilia | P. aeruginosa'da güvenilir değil, CRAB'de sınırlı |
| Sefiderokol | Siderofor sefalosporin — MBL dahil tüm karbapenemazlar, DTR-PA, CRAB, S. maltophilia | Sefiderokol MİK'i yüksek suşlar; MİK doğrulaması önemlidir |
| Sülbaktam-durlobaktam | CRAB (sınıf A/C/D inhibisyonu) | MBL (NDM) üreten Acinetobacter; diğer gram-negatifler |
| Sefepim-enmetazobaktam | ESBL-E ve AmpC-E — karbapenem koruyucu seçenek | Karbapenemaz üreten suşlar |
| Gepotidasin2025 onay | Oral; komplike olmayan ÜSE (ESBL-E dahil) ve ürogenital gonore | AmpC-E'de duyarlılık gösterilmeden kullanılmamalı; sistemik enfeksiyon endikasyonu yok |
| Pivmesilinam | Oral; komplike olmayan ÜSE — ESBL-E'nin >%90'ı duyarlı | KPC üreten suşlarda duyarlılık ~%0; sistemik enfeksiyonda yeri yok |
| Oral sulopenem | Oral penem (tiyopenem); komplike olmayan ÜSE, ESBL-E'nin >%95'i duyarlı | Karbapenemaz üreten suşlar |
| IV fosfomisin2025 onay | Komplike ÜSE'de alternatif | Yüksek sodyum yükü; fosA taşıyan K. pneumoniae'de dikkat |
Ülkemiz için not: Bu ajanların ruhsat ve geri ödeme durumu Türkiye'de farklılık gösterir; bir kısmına yalnızca ilaç temin yollarıyla erişilebilir. Tedavi planı yaparken güncel erişilebilirlik ve merkezinizin antibiyotik kısıtlama politikası mutlaka dikkate alınmalıdır.
Doz Optimizasyonu & Antimikrobiyal Yönetişimi
- β-laktamlar zamana bağlıdır: etkinlik, serbest ilaç konsantrasyonunun MİK üzerinde kaldığı süre (fT>MİK) ile belirlenir. Yüksek MİK'li dirençli izolatlarda uzatılmış (3–4 saat) veya sürekli infüzyon hedefe ulaşmayı kolaylaştırır
- Kritik hastalarda artmış renal klerens, üçüncü boşluk dağılımı ve hipoalbüminemi ilaç maruziyetini azaltır — ertapenem gibi yüksek proteine bağlanan ajanlar bu hastalarda tercih edilmez
- Aminoglikozidler ve florokinolonlar konsantrasyona bağlıdır: aminoglikozidlerde günde tek doz uygulama tercih edilir
- Mümkün olan merkezlerde terapötik ilaç düzeyi izlemi (TDM); özellikle β-laktamlar, aminoglikozidler ve polimiksinler için
- Renal replasman tedavisi alan hastalarda yeni BL/Bİ ajanlarının doz ayarı sıklıkla atlanır — ürün bilgisine göre ayarlanmalıdır
- Ampirik geniş spektrumlu tedavi, kültür sonucuyla birlikte 48–72 saat içinde de-eskale edilmelidir
- Kaynak kontrolü (kateter çekilmesi, apse drenajı, debridman) antibiyotik seçiminden daha belirleyici olabilir
- Tedavi süresi enfeksiyon odağına göre belirlenir; dirençli patojen olması tek başına süreyi uzatmaz. Komplike olmayan gram-negatif bakteriyemide 7 gün, uygun hastalarda 14 güne eşdeğerdir
- Yeni ajanların basit sistit gibi tablolarda kullanılması, gelecekteki etkinliklerini tüketen en yaygın hatadır
- Enfeksiyon kontrol önlemleri (temas izolasyonu, el hijyeni, çevresel temizlik, tarama kültürleri) tedavi kadar önemlidir
1. Bu üreme kolonizasyon mu, enfeksiyon mu? · 2. Karbapenemaz tiplendirmesi istendi mi? · 3. Kaynak kontrolü yapıldı mı? · 4. Seçilen ajan direnç mekanizmasına uygun mu? · 5. Doz ve infüzyon süresi optimize edildi mi? · 6. De-eskalasyon ve süre planı yazıldı mı?
Klinik Rehberler
Alanın referans dokümanı. ESBL-E, AmpC-E, CRE (KPC / NDM / OXA-48 ayrımıyla), DTR P. aeruginosa, CRAB ve S. maltophilia için tercih edilen ve alternatif rejimleri gerekçeleriyle birlikte sunar. 2024 sürümüne göre başlıca değişiklikler: gepotidasin, pivmesilinam, oral sulopenem, IV fosfomisin ve sefepim-enmetazobaktamın eklenmesi; NDM üreten CRE'de aztreonam-avibaktamın öne çıkarılması; invaziv CRAB enfeksiyonlarında sülbaktam-durlobaktamın öncelikli tedavi olarak tanımlanması; S. maltophilia'da sefiderokol monoterapisinin tercih edilen seçenek hâline gelmesi. Yetişkin doz tablosu, CLSI 2026 sınır değerleri ve pediatrik doz eki içerir.
Tam Metni Görüntüle2026 sürümünün yerini aldığı önceki iterasyon. Karbapenemaz tipine göre tedavi algoritmasının ve DTR tanımının yerleştiği sürüm olarak, güncel önerilerin gerekçelerini izlemek isteyenler için tarihsel referans değeri taşır.
Tam Metni GörüntüleDünya Sağlık Örgütü'nün güncellenmiş öncelikli patojen listesi. Karbapenem dirençli A. baumannii ve karbapenem dirençli / 3. kuşak sefalosporine dirençli Enterobacterales "kritik" grupta; karbapenem dirençli P. aeruginosa "yüksek" gruba alınmıştır. Ar-Ge önceliklerini ve ulusal AMD politikalarını yönlendirir.
Tam Metni GörüntüleAvrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Derneği'nin, Avrupa Yoğun Bakım Derneği tarafından da onaylanan GRADE metodolojili rehberi. IDSA'nın uzman görüşü temelli "guidance" formatından farklı olarak sistematik derleme ve kanıt derecelendirmesine dayanır; 3. kuşak sefalosporine dirençli Enterobacterales, CRE, DTR P. aeruginosa, CRAB ve S. maltophilia için öneriler ile kombinasyon tedavisi tartışmasını kapsar. IDSA önerileriyle karşılaştırmalı okumak için değerlidir.
Tam Metni GörüntüleÖykü: 64 yaşında erkek hasta, tip 2 diyabet ve KOAH öyküsü ile kolon adenokarsinomu nedeniyle opere edildi. Postoperatif 3. günde anastomoz kaçağı nedeniyle relaparotomi yapıldı; yoğun bakımda mekanik ventilasyona bağlandı. Ampirik olarak meropenem başlanmış, 8 gündür devam ediyordu.
Mevcut durum (YBÜ 12. gün): Ateş 38.9 °C, TA 85/50 mmHg (noradrenalin 0.25 µg/kg/dk), nabız 124/dk. FiO₂ ihtiyacı %40'tan %70'e yükseldi; endotrakeal aspiratta pürülan sekresyon artışı var. Akciğer grafisinde sağ alt zonda yeni infiltrasyon. Lökosit 21.400/mm³, CRP 280 mg/L, prokalsitonin 14 ng/mL, kreatinin 1.6 mg/dL (bazal 0.9), albümin 2.1 g/dL. SOFA skoru 9.
| Antibiyotik | MİK (µg/mL) | Yorum |
|---|---|---|
| Meropenem | >32 | Dirençli |
| Piperasilin-tazobaktam | >128 | Dirençli |
| Sefepim | >32 | Dirençli |
| Seftazidim-avibaktam | >64 | Dirençli |
| Siprofloksasin | >4 | Dirençli |
| Amikasin | >64 | Dirençli |
| Aztreonam | >64 | Dirençli |
| Kolistin | 0.5 | Duyarlı |
| Tigesiklin | 1 | Duyarlı |
| Sefiderokol | 2 | Duyarlı |
Mekanizma: Metallo-β-laktamaz (NDM) + sınıf D karbapenemaz (OXA-48) birlikteliği.
Antibiyogramdaki ipuçları:- Tüm karbapenemlere ve geniş spektrumlu sefalosporinlere yüksek düzey direnç
- Seftazidim-avibaktamın dirençli olması — avibaktam KPC ve OXA-48'i inhibe eder ama MBL'leri inhibe edemez. CAZ-AVI direnci, ülkemiz epidemiyolojisinde ilk akla getirilmesi gereken şey NDM/VIM varlığıdır
- Aztreonamın da dirençli olması → izolat MBL yanında aztreonamı hidrolize eden serin enzimleri de (ESBL/AmpC/OXA-48) taşıyor demektir
NDM üreten CRE'de IDSA 2026'ya göre iki tercih edilen seçenek vardır:
| Seçenek | Doz (normal böbrek fonksiyonu) | Not |
|---|---|---|
| Aztreonam-avibaktam (tek ürün) | Yükleme 2.67 g IV (3 saatlik infüzyon), ardından 2 g IV q6h, 3 saatlik infüzyon | IDSA 2026'da bir miktar tercih edilen seçenek; sabit oran, öngörülebilir farmakokinetik, doz hatası riski düşük |
| Seftazidim-avibaktam + aztreonam | CAZ-AVI 2.5 g IV q8h (3 saatlik infüzyon) + aztreonam 2 g IV q8h (3 saatlik infüzyon) | Aztreonam-avibaktama erişilemediğinde eşdeğer kabul edilen klasik yaklaşım; iki ilacın eş zamanlı verilmesi önerilir |
| Alternatif: Sefiderokol | 2 g IV q8h, 3 saatlik infüzyon | Bu izolatta duyarlı. NDM dahil tüm karbapenemazlara stabil |
Kombinasyona ek ajan eklenmeli mi? Etkili bir ajan gösterildikten sonra rutin kombinasyon önerilmez. Kolistin ve tigesiklin bu tabloda uygun değildir (aşağıya bakınız).
- Tigesiklin — geniş dağılım hacmi nedeniyle serum ve idrar konsantrasyonları düşüktür; bakteriyemi ve üriner enfeksiyonlarda kullanılmamalıdır. Hastane kaynaklı pnömoni çalışmalarında da artmış mortalite sinyali bildirilmiştir
- Kolistin — invaziv CRE enfeksiyonlarında etkinliği düşük, nefrotoksisitesi yüksektir. IDSA yalnızca sistitte alternatif olarak konumlandırır. Bu hastada zaten akut böbrek hasarı gelişmektedir
- Meropenem-vaborbaktam / imipenem-relebaktam — bu izolatta test edilseydi bile etkisiz olurdu: vaborbaktam ve relebaktam ne MBL'yi ne OXA-48'i inhibe eder
- Batın içi koleksiyon/kaçak açısından kontrastlı BT; gerekirse perkütan drenaj veya cerrahi revizyon
- Santral venöz kateter ve diğer intravasküler cihazların değerlendirilmesi ve gereksizse çekilmesi; kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu şüphesinde çekilme zorunludur
- Ventilatör ilişkili pnömoni önlem paketi, sedasyon molası ve erken ekstübasyon hedefi
- Kontrol kan kültürleri — negatifleşme günü tedavi süresinin başlangıç noktasıdır
- Bakteriyemi devam ediyorsa: gizli odak (endokardit, septik tromboflebit, derin apse) ve tedavi altında direnç gelişimi araştırılır; izolat yeniden duyarlılık testine gönderilir
- Günlük klinik yanıt, vazopresör ihtiyacı, oksijenizasyon, kreatinin ve prokalsitonin trendi
- Kaynağı kontrol altına alınmış, hızla düzelen komplike olmayan gram-negatif bakteriyemide 7 gün, 14 güne eşdeğerdir
- Bu hastada eşlik eden pnömoni, septik şok ve gecikmiş yanıt varsa süre bireyselleştirilir; genellikle 7–14 gün aralığında kalınır
- Dirençli patojen olması tek başına süreyi uzatma gerekçesi değildir
- Temas izolasyonu ve mümkünse tek kişilik oda / kohortlama
- El hijyeni uyumunun denetlenmesi — CRE yayılımının en güçlü belirleyicisi
- Çevresel temizlik ve ortak kullanılan tıbbi cihazların (USG probu, tansiyon manşonu, glukometre) dezenfeksiyonu
- Temaslı hastalarda rektal sürüntü ile tarama kültürü ve yeni olguların erken saptanması
- Ünite düzeyinde karbapenemaz tipi dağılımının izlenmesi; NDM'nin kümelenmesi salgın araştırması gerektirir
- Bildirim ve enfeksiyon kontrol komitesinin bilgilendirilmesi
- Bu hastadaki 8 günlük ampirik meropenem kullanımı, dirençli suş seçilimi için tipik bir zemindir — ampirik tedavinin 48–72 saatte gözden geçirilmesi kuraldır
- Yeni ajanların kısıtlı kullanımı; enfeksiyon hastalıkları onayına bağlanması
- Ünitenin güncel antibiyogramına dayalı ampirik tedavi protokolü oluşturulması
