Hematolojik Enfeksiyonlar
KONULAR
Giriş
Hematolojik maligniteler (örneğin akut miyeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi, lenfoma ve multipl miyelom gibi) hastalarında enfeksiyonlar, tedaviye bağlı mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Bu hastalar, kemoterapi, immünomodülatör ajanlar (kortikosteroidler, monoklonal antikorlar) ve kök hücre transplantasyonu gibi müdahaleler nedeniyle immünosupresyona maruz kalır; bu durum, özellikle nötropeni (mutlak nötrofil sayısının <500/mm³ olması) ile birleştiğinde, bakteri, mantar ve viral patojenlere karşı savunmayı dramatik şekilde zayıflatır. Nötropeni süresi ne kadar uzunsa (örneğin >7-10 gün), invaziv fungal enfeksiyonlar gibi fırsatçı enfeksiyon riski o kadar artar; örneğin, allogeneic hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) sonrası greft-versus-host hastalığı (GVHD) bu riski daha da yükseltir. Bu bağlamda, enfeksiyon önleme ve erken müdahale stratejileri, hasta sonuçlarını iyileştirmede kritik öneme sahiptir.
Risk Değerlendirme ve Skorlar
Hematolojik malignitelerde enfeksiyon riskinin değerlendirilmesi, erken müdahale ve tedavi stratejilerini belirlemede temel rol oynar. Özellikle febril nötropeni (FN), fungal enfeksiyonlar ve sepsis gibi komplikasyonlarda, standartlaştırılmış skorlar mortaliteyi öngörmek ve risk gruplarını ayırmak için kullanılır. Aşağıda, MASCC indeksi başta olmak üzere ana skorları özetledim; bunlar, son kılavuzlara (NCCN 2025, ESMO 2023, ECIL 2025) göre uyarlanmış olup, hematolojik hastalar için klinik karar vermeyi kolaylaştırır. Bu skorlar, hastaların ayakta yönetim mi yoksa hastane yatışı mı gerektirdiğini belirlerken yardımcı olur – örneğin, düşük riskli hastalarda oral antibiyotik ve poliklinik takip tercih edilebilir.
Amaç: Febril nötropenide risk stratifikasyonu (düşük riskli hastaları belirleme)
Puanlama Kriterleri: Yaş <65 (2 puan), solid tümör yok (4p), SBP ≥90 mmHg (5p), kronik obstrüktif akciğer hastalığı yok (4p), dehidrasyon yok (3p), oral semptom yok (3p), nötropeni süresi <7 gün (4p). Toplam ≥21: Düşük risk (komplikasyon riski <%5, mortalite ~%3). <21: Yüksek risk.
Klinik Kullanım: Düşük riskte ayakta oral antibiyotik (siprofloksasin + amoksisilin/klavulanat); yüksek riskte IV karbapenem ve hastane yatışı. Hematolojik malignitelerde validasyon çalışmaları, skorun GNR sepsis öngörüsünde etkili olduğunu gösteriyor (p=0.004).
Kaynaklar:
- Zackary Anderson et al. The predictive value of the MASCC score in patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol 42, e23059-e23059(2024).
- Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, Herrstedt J; ESMO Guidelines Committee. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v111-v118.
Amaç: İnvaziv fungal enfeksiyon (IFI) riski değerlendirmesi (AML/MDS/HSCT hastaları için)
Puanlama Kriterleri: Nötropeni süresi (>7-10 gün: yüksek risk), kortikosteroid kullanımı (>1 hafta yüksek doz), önceki fungal enfeksiyon, allogeneic HSCT (GVHD varlığı). Risk grupları: Düşük/orta/yüksek (IFI insidansı %5-20). Yeni ajanlar: Isavuconazole/micafungin B-II öneri.
Klinik Kullanım: Yüksek riskte antifungal proflaksi (pozokonazol/vorikonazol); pediatrik/erişkin HM'de rutin IFI önleme, mortaliteyi %50 azaltır. 2024 ECIL-10 güncellemesi, CAR-T ve BTK inhibitörleri için uyarlandı.
Kaynaklar:
Amaç: Sepsis erken uyarı ve organ disfonksiyonu tespiti
Puanlama Kriterleri: Solunum hızı ≥22/dk (1p), mental status değişikliği (GCS <15: 1p), SBP ≤100 mmHg (1p). ≥2: Yüksek risk (hassasiyet %60-70)
Klinik Kullanım: Yoğun bakım transferi ve empirik tedavi; hematolojide SOFA'ya göre sınırlı validite (AUROC ~0.65), ancak hızlı tarama için ideal. ≥2 puan, mortaliteyi 2-3 kat artırır.
Kaynaklar:
Amaç: Sepsis tanısı ve prognoz (organ yetmezliği)
Puanlama Kriterleri: ≥2 puan artışı: Sepsis tanısı (respiratuvar, kardiyovasküler, karaciğer, koagülasyon, renal, nörolojik alt skorlar). Hematolojide ≥11: Yüksek mortalite.
Klinik Kullanım: ICU mortalite öngörüsü (AUROC >0.80); qSOFA'dan üstün, özellikle nötropenik sepsis'te. 2025 verileri, HM'de IL-6/PCT ile kombine kullanımını önerir.
Kaynaklar:
REHBERLER
İmmunsuprese hastalarda enfeksiyon risk faktörleri (nötropeni, HSCT, GVHD) vurgulanır. FN'de empirik antibiyotik (pip/tazobaktam veya karbapenem), AML/HSCT'de antifungal proflaksi (pozokonazol). CAR-T sonrası fungal/viral risk yönetimi eklenmiştir. G-CSF, FN riski ≥%20'de önerilir. COVID-19 entegrasyonu: Paxlovid erken kullanım. Mortaliteyi %20-30 azaltır.
Aspleni/hiposplenizmli hastalar için enfeksiyon önleme: Pnömokok (PCV20 + PPV23), Hib, meningokok (MenACWY + MenB) aşıları (GRADE 1A). Yıllık influenza, her 5 yılda COVID-19 booster. Proflaksi: Günlük penisilin V (veya eritromisin alerjide) (1A); yüksek riskte amoksisilin. Acil tedavi: IV antibiyotik (seftriakson) + hastane yatışı. Hasta eğitimi: MED-Alert bileklik zorunlu. Hematolojide HSCT/splenektomi sonrası mortaliteyi %50-70 azaltır; UK aşı takvimine uyarlanmış.
FN tanımı: Tek sefer >38.3°C veya iki kez >38.0°C + ANC <0.5×10^9/L. MASCC ile risk gruplama: Düşük riskte oral tedavi (siprofloksasin + amoksisilin/klavulanat), yüksek riskte IV karbapenem. G-CSF proflaksisi FN riski >%20'de (I,A). Hematolojide fungal ek risk: 4-7. günde empirik antifungal.
Risk stratifikasyonu: Standart/yüksek risk (nötropeni süresi, komorbidite). Epidemiyoloji: Bakteriyel %60, fungal %10. Empirik antibiyotik: Pip/tazobaktam (A-I). Antifungal: 4-7. günde caspofungin/vorikonazol (B-II). Biyobelirteçler (PCT/CRP) de-eskalasyon için. SOP'lar mortaliteyi düşürür; 2017'den güncellenmiş hali.
AML/MDS/HSCT'de primer proflaksi: Pozakonazol/vorikonazol/isavuconazol (A-I). Risk grupları: Nötropeni >7-10 gün, GVHD, CAR-T. Pediatrik/erişkin HM'de IFI insidansını %50 azaltır. Candida/Aspergillus ayrımı: Echinocandinler mold için. Yerel epidemiyolojiye göre uyarla.
Düşük riskli FN (MASCC ≥21): Ayakta oral/IV antibiyotik + sık takip. Yüksek risk: Hastane yatışı. COVID-19 uyarlaması: Tele-tıp entegrasyonu. Antimikrobiyal proflaksi ayrı (2023 ASCO güncellemesi). Uygulanabilirlik: Hastanede yatışları %30 azaltır.
Allojenik HSCT ve T-hücre engajman tedavileri (CAR-T, bispesifik antikorlar) sonrası CMV yönetimi: Preemptif izlem (plazma PCR, haftalık A-II), letermovir proflaksisi (100 mg/gün, 100 günden fazla B-II). Dirençli vakalarda genotipizasyon ve maribavir/letemovir kombini (B-II). Yeni kategoriler: CAR-T ve bispesifik Ab'ler için izlem önerileri. Önceki 2019 kılavuzundan güncellenmiş; mortaliteyi %20-30 azaltır.
AML/MDS indüksiyon kemoterapisinde isavuconazol, mikafungin, kaspofungin (B-II, non-RCT bazlı IFD önleme). Allo-HSCT post-engraftment'te isavuconazol ek (B-II). Auto-HSCT'te proflaksi gerekmez. CAR-T için yeni öneri: Yüksek riskte pozakonazol (B-II). IFD insidansını %50 azaltır; 2018'den güncellenmiş.
HM/HCT/CAR-T hastalarında CDI tanısı: Proven/probable/possible yeni tanımlar (klinik araştırma için). Tedavi: Fidaxomisin (A-I, 1. seçenek), vankomisin (A-I, alternatif). Önleme: Antibiyotik stewardship, fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) rekürren için (B-II). Epidemiyoloji: 2010-2024 literatürü; mortaliteyi %15-20 düşürür.
Post-pandemik HM/HCT/CAR-T için: Erken antiviral (nirmatrelvir/ritonavir A-I, remdesivir B-II), aşı (yıllık booster A-II). Solunum virüsleri (RSV, influenza): Monoklonal Ab'ler (palivizumab RSV için B-II), Paxlovid erken kullanım. Yüksek risk: Pasif immünizasyon (CCP B-II). Mortaliteyi %40 azaltır; Omicron varyantlarına uyarlanmış.
FN'de empirik antibiyotik: Pip/tazobaktam (A-I), yeni ilaçlar (ceftazidim-avibaktam, cefiderokol CRE için B-II). Süre: FUO'da 72-96 saatte de-eskalasyon (stabilse, nötrofil sayısına bakılmaksızın A-II). Yüksek risk (>10 gün nötropeni): Kombinasyon (C-III, dirençli vakalarda). Direnç epidemiyolojisi: Gram-negatif artışı; mortaliteyi %10-15 düşürür.
LİTERATÜR
AML/HSCT'de IFI riski: Önceki allo-HSCT (OR 2.5), nötropeni >10 gün (OR 3.2), kortikosteroid (OR 2.8). Haploidentik donör ve akut GVHD ≥2 mortaliteyi artırıyor; proflaksi %50 azaltır. 2002-2024 verileriyle 50+ çalışma incelendi.
HM'de COVID-19 mortalitesi %20-30; immünosupresyon ve tedaviler (BTK inhibitörleri) riski artırır. Erken Paxlovid (A-I) ve booster aşı önerisi; 2020-2024 verileriyle 50+ vaka derlendi.
CRO (Acinetobacter, Klebsiella) HM'de %30 artmış; yeni ajanlar (ceftazidim-avibaktam, cefiderokol B-II) de-eskalasyonla mortaliteyi %15-20 düşürür. 2020-2024 epidemiyoloji derlemesi.
HM'de AMR (Gram-negatif %20-40 direnç) artışı; immünosupresyon ve hastane kalışı ana etken. 2000-2023 verileriyle 274 makale incelendi; stewardship programları %25 enfeksiyonu önler.
Hematolojik maligniteli hastalarda pnömokok enfeksiyonları (IPD) genel popülasyona göre 30-40 kat daha sık görülür ve mortalitesi %12-30 arasındadır. En yüksek risk multipl miyelom, CLL, ALL ve AML’de olup, invaziv hastalık genellikle pnömoni veya bakteremi şeklinde ortaya çıkar. PCV13 gibi konjugat aşılar, PPSV23’ten üstün immün yanıt verir ve primer doz olarak tercih edilmelidir. Hintli hematologların 2025 modifiye Delphi konsensüsüne göre CLL, multipl miyelom ve allojenik HSCT hastalarına PCV13 güçlü önerilir; pediyatrik ALL’de kemoterapi bitiminden 6 ay sonra revaksinasyon yapılmalıdır. Lenfoma ve erişkin AML/ALL’de kanıt yetersiz olduğundan bireysel karar verilir. Aşılar kemoterapiden en az 2 hafta önce veya tedavi bitiminden 3-6 ay sonra uygulanmalı, splenektomi planlananlarda ise ameliyattan ≥2 hafta önce yapılmalıdır. Bu stratejiyle pnömokok kaynaklı enfeksiyon ve mortalite belirgin azaltılabilir.
Febril Nötropeni (FN) Yönetim Akış Şeması
NCCN Guidelines® v1.2025 – Hematolojik Maligniteler için Uyarlama
1. FN TANISI
Tek sefer ateş ≥38.3 °C veya ≥38.0 °C 1 saatten fazla
+ Mutlak nötrofil sayısı (ANC) <500/mm³ veya <1000/mm³ olup 48 saatte <500 bekleniyorsa
Tek sefer ateş ≥38.3 °C veya ≥38.0 °C 1 saatten fazla
+ Mutlak nötrofil sayısı (ANC) <500/mm³ veya <1000/mm³ olup 48 saatte <500 bekleniyorsa
↓
2. ACİL DEĞERLENDİRME (İlk 1-2 saat)
• Fizik muayene, kan kültürü (≥2 set), idrar kültürü, görüntüleme (gerekirse)
• Laboratuvar: Tam kan, biyokimya, PCT, CRP, galaktomannan/beta-D-glukan (yüksek riskte)
• Fizik muayene, kan kültürü (≥2 set), idrar kültürü, görüntüleme (gerekirse)
• Laboratuvar: Tam kan, biyokimya, PCT, CRP, galaktomannan/beta-D-glukan (yüksek riskte)
↓
3. RİSK STRATİFİKASYONU (MASCC İndeksi + Klinik Yargı)
MASCC ≥21 puan → DÜŞÜK RİSK
MASCC <21 puan veya aşağıdaki yüksek risk kriterlerinden ≥1 → YÜKSEK RİSK
• Nötropeni beklenen süresi >7 gün
• AML, MDS, allojenik HSCT, yoğun kemoterapi
• Grade ≥3 mukozit, GVHD, karaciğer/böbrek yetmezliği
• Septik şok bulgusu (qSOFA ≥2)
MASCC ≥21 puan → DÜŞÜK RİSK
MASCC <21 puan veya aşağıdaki yüksek risk kriterlerinden ≥1 → YÜKSEK RİSK
• Nötropeni beklenen süresi >7 gün
• AML, MDS, allojenik HSCT, yoğun kemoterapi
• Grade ≥3 mukozit, GVHD, karaciğer/böbrek yetmezliği
• Septik şok bulgusu (qSOFA ≥2)
↓
4A. DÜŞÜK RİSK YOLU (MASCC ≥21)
• Ayakta tedavi mümkün (güvenilir hasta + 1 saat içinde hastaneye ulaşım)
• Oral antibiyotik: Siprofloksasin 500 mg 2×1 + Amoksisilin/klavulanat 875/125 mg 2×1
• Günlük poliklinik kontrol (ilk 3 gün)
• 48-72 saatte stabilse devam, kötüleşirse hastaneye al
• Ayakta tedavi mümkün (güvenilir hasta + 1 saat içinde hastaneye ulaşım)
• Oral antibiyotik: Siprofloksasin 500 mg 2×1 + Amoksisilin/klavulanat 875/125 mg 2×1
• Günlük poliklinik kontrol (ilk 3 gün)
• 48-72 saatte stabilse devam, kötüleşirse hastaneye al
4B. YÜKSEK RİSK YOLU (MASCC <21 veya yüksek risk kriteri)
• Hastaneye yatış + IV monoterapi (A-I)
→ Piperasilin/tazobaktam 4.5 g 6 saatte bir
→ veya Seftazidim 2 g 8 saatte bir
→ veya Meropenem 1 g 8 saatte bir (ESBL şüphesi varsa)
Vankomisin ekleme (sadece aşağıdaki varsa):
• Hemodinamik instabilite • Pnömoni • Kateter şüphesi • Şiddetli mukozit • MRSE/MRSA kolonizasyonu
• Hastaneye yatış + IV monoterapi (A-I)
→ Piperasilin/tazobaktam 4.5 g 6 saatte bir
→ veya Seftazidim 2 g 8 saatte bir
→ veya Meropenem 1 g 8 saatte bir (ESBL şüphesi varsa)
Vankomisin ekleme (sadece aşağıdaki varsa):
• Hemodinamik instabilite • Pnömoni • Kateter şüphesi • Şiddetli mukozit • MRSE/MRSA kolonizasyonu
↓
5. 4-7. GÜN DEĞERLENDİRME (Yüksek riskte)
Ateş devam ediyorsa veya kötüleşme varsa:
→ Empirik antifungal ekle
• Vorikonazol 6 mg/kg 2×1 (1. gün) → 4 mg/kg BID
• veya Kaspofungin 70 mg yük → 50 mg/gün
• veya Lipozomal amfoterisin B 3-5 mg/kg/gün (B-II)
Ateş devam ediyorsa veya kötüleşme varsa:
→ Empirik antifungal ekle
• Vorikonazol 6 mg/kg 2×1 (1. gün) → 4 mg/kg BID
• veya Kaspofungin 70 mg yük → 50 mg/gün
• veya Lipozomal amfoterisin B 3-5 mg/kg/gün (B-II)
↓
6. TEDAVİ SÜRESİ ve DE-ESKALASYON
• Ateş kesildi + ANC ≥500/mm³ + kültür negatif → Antibiyotiği kes
• Ateş kesildi ama nötropeni devam ediyorsa → En az 7 gün toplam veya 48 saat ateşsiz kalıncaya kadar
• Stabilse ve kültür negatif → IV’den oral geçiş (düşük risk protokolüne göre)
• Ateş kesildi + ANC ≥500/mm³ + kültür negatif → Antibiyotiği kes
• Ateş kesildi ama nötropeni devam ediyorsa → En az 7 gün toplam veya 48 saat ateşsiz kalıncaya kadar
• Stabilse ve kültür negatif → IV’den oral geçiş (düşük risk protokolüne göre)
↓
7. PROFİLAKSİ (Kemoterapi öncesi karar)
FN riski ≥%20 ise → Levofloksasin 500 mg/gün proflaksisi (B-I)
AML/allo-HSCT’de antifungal proflaksi → Pozakonazol 200 mg 3×1 (A-I)
FN riski ≥%20 ise → Levofloksasin 500 mg/gün proflaksisi (B-I)
AML/allo-HSCT’de antifungal proflaksi → Pozakonazol 200 mg 3×1 (A-I)
Kaynak: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) –
Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, Version 1.2025
Son güncelleme: Kasım 2025
