Modern immünosupresyon çağında böbrek nakli sonrası CMV enfeksiyonunun görülme sıklığı: VINTAGE çalışması
Yayınlanan tarafından Doç. Dr. Merve Sefa Sayar içinde Transplant Enfeksiyonları · Çarşamba 01 Ekm 2025 · 8:00
Modern İmmünosüpresyon Çağında Böbrek Nakli Sonrası Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Görülme Sıklığı: VINTAGE Çalışması
Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, böbrek naklini takiben ortaya çıkan en yaygın viral enfeksiyondur ve nakil sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir. Enfeksiyon, asemptomatik viremi şeklinde ortaya çıkabileceği gibi, hafif ila şiddetli doku invaziv hastalığa kadar değişen bir spektrumda kendini gösterebilir.
Risk Faktörleri: Donör/Alıcı Serostatusu
Nakil öncesi anti-CMV IgG donör (D) ve alıcı (R) serostatusu (D/R serostatusu), CMV enfeksiyonu/hastalığı için en yüksek risk faktörü olarak kabul edilir. Donörün pozitif (D+) ve alıcının negatif (R−) olduğu (D+/R−) kombinasyonu en yüksek riske sahiptir.
Nakil sonrası CMV enfeksiyonu risk durumu, genellikle aşağıdaki sırayla artar: D−/R− < D−/R+ < D+/R+ < D+/R− (en yüksek risk).
Modern İmmünosüpresyon ve Değişen Popülasyon
Modern immünosüpresif rejimler, hem hücresel hem de hümoral immüniteye aktif olarak müdahale edecek şekilde gelişmiştir. Bu rejimler, genellikle ABO ve/veya HLA uyumsuz donörlerde anti-CD20 monoklonal antikorlarla desensitizasyonun dahil edilmesini içerir. Ayrıca, diyabetik nefropatisi olan daha yaşlı böbrek nakli alıcılarının sayısı da artmıştır. Japonya'da, valvansiklovir (VGCV) veya gansiklovir (GCV) gibi antiviral profilaksi ajanlarının trombositopeni ve lökopeniye yol açabileceği nedeniyle 2023'e kadar önerilmediği belirtilmelidir.
Bilgi Eksikliği ve Çalışmanın Gerekçesi
CMV enfeksiyonu riskinin D/R serostatusuna göre kalitatif sıralaması iyi bilinmesine rağmen, modern immünosüpresif tedaviler bağlamında –özellikle yaşlı ve diyabetik nefropatili renal nakil hastalarında– nakil sonrası CMV enfeksiyonunun kantitatif insidansı yeterince araştırılmamıştır. Bu güncel insidans verilerinin eksikliği, nakil sonrası CMV enfeksiyonu izleme sıklığına ilişkin net kılavuzların oluşturulmasını engellemiştir. Bu bilgi eksikliği ayrıca, yeni terminaz ve UL97 kinaz inhibitörlerinin gerçek dünya klinik pratiğinde kullanımını optimize etmeyi amaçlayan gelecekteki klinik çalışmaların tasarımını da zorlaştırmaktadır.
Bu çalışma, antiviral profilaksi almayan yetişkin renal nakil alıcılarında 12 aylık kümülatif CMV antijenemi insidansını tahmin etmeyi, pozitif CMV antijenemi için risk faktörlerini belirlemeyi ve CMV antijeneminin nakil sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamıştır.
Çalışma Popülasyonu ve Tasarımı
Bu çalışma, devam eden VINTAGE (Visualizing the Pathophysiology of Kidney Transplantation in Modern Age) çalışmasından seçilen bir kohortu kapsamaktadır. VINTAGE çalışması, hibrit retrospektif ve prospektif gözlemsel kohort çalışmasıdır. Etik kurul onayı alınmış (TGE02305-024) olup, Helsinki ve İstanbul Deklarasyonlarına uygundur; bilgilendirilmiş onam opt-out yöntemiyle sağlanmıştır.
Dahil Edilen Hastalar
- Zaman Aralığı: 2012 ile 2020 yılları arasında canlı donör böbrek nakli geçiren hastalar.
- Kriterler: Yaşı ≥20 olan ardışık 128 yetişkin böbrek nakli alıcısı (ortalama yaş: 52,8 ± 13,0 yıl).
Çalışma Amacı
Antiviral profilaksi almayan bu yetişkin renal nakil alıcılarındaki 12 aylık kümülatif CMV antijenemi insidansını tahmin etmek, pozitif CMV antijenemi için risk faktörlerini belirlemek ve CMV antijeneminin nakil sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirmek.
İmmünosüpresyon ve Desensitizasyon
Çalışmada kullanılan immünosüpresyon rejimleri daha önce detaylı olarak rapor edilmiştir.
- Temel Rejim: Uzatılmış salınımlı takrolimus (PR-TAC), mikofenolat mofetil (MMF) ve metilprednizolon (MP).
- İndüksiyon Tedavisi: Basiliximab, canlı vericiden renal nakil olduğu gün ve ameliyat sonrası 4. günde uygulanmıştır.
- Desensitizasyon: ABO ve/veya HLA uyumsuzluğu veya önceki gebelik, nakil veya transfüzyon nedeniyle duyarlılaşma olan renal nakil alıcılarında, bireysel klinik değerlendirmelere dayanarak rituximab (bir anti-CD20 monoklonal antikor) ve plazmaferez ile desensitizasyon düşünülmüştür.
Çalışma popülasyonunun neredeyse tamamı (%99,2) rituximab, %55,5'i ise plazmaferez tedavisi almıştır.
CMV Tanımı ve Yönetimi
CMV Serostatusu
Nakil öncesi anti-CMV IgG serostatusu, ELISA kullanılarak belirlenmiştir. Donör (D) ve alıcı (R) kombinasyonları D−/R−, D−/R+, D+/R+, ve D+/R− olarak dörde ayrılmıştır.
CMV Enfeksiyonu Tanımı
CMV enfeksiyonu, semptomlara bakılmaksızın pozitif CMV antijenemi test sonucu olarak tanımlanmıştır.
Antijen Tespiti
Periferik kandaki CMV antijen pozitif hücreler (polimorfonükleer lökositler), CMV pp65 antijenine karşı monoklonal antikorlar (C10/C11 yöntemi, PRORaSt® CMV antijen kiti) kullanılarak tespit edilmiştir.
CMV İzlemi
Tüm renal nakil alıcıları, CMV serostatuslarına bakılmaksızın:
- Hastanede yatış sırasında haftalık,
- Taburculuktan sonra her poliklinik ziyaretinde CMV antijenemi testi yaptırmıştır.
Tedavi Stratejisi (Preemptif)
Hastalar antiviral profilaksi almamış, ancak CMV antijenemi pozitif çıktığında tedavi (preemptif tedavi) başlatılmıştır.
- R− serostatuslu hastalarda: Yalnızca bir antijen pozitif hücresi tespit edilse bile, semptomatik veya doku invaziv CMV hastalığının ilerlemesini önlemek amacıyla MMF dozu azaltılmış ve valgansiklovir (genellikle başlangıç dozu 450–900 mg/gün) ile tedavi uygulanmıştır.
- R+ serostatuslu hastalarda: MMF ve takrolimus dozu, antijen pozitif hücre sayısına göre azaltılmıştır. Ancak pozitif hücre sayısı yaklaşık 100.000 beyaz kan hücresinde 5–10'a ulaştığında valgansiklovir (genellikle 450–900 mg/gün başlangıç dozu) ile antiviral tedaviye başlanmıştır.
Sonlanım Noktaları ve Takip
Birincil Sonlanım Noktası
İlk CMV antijenemi pozitifliğine kadar geçen süre.
İzlem Süresi
Nihai takip tarihi 31 Aralık 2021 idi. Takip süreleri 12 ayı aşan renal nakil alıcılarında, pozitif CMV sonuçlarının görülme sıklığı 12. ayda sonlandırıldı. Greft yetmezlikleri ve rejeksiyonlar 12 aya kadar çalışmaya dahil edildi.
eGFR Hesaplaması
Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), Japonya'ya özgü modifiye denklem kullanılarak hesaplanmıştır: 194 × (serum kreatinin−1.094) × (yaş−0.287) × 0.739 (eğer kadınsa).
Sonuçlar
Genel CMV Antijenemi İnsidansı
12 aylık takip süresi boyunca, çalışmaya dahil edilen 128 renal nakil alıcısının 76'sı CMV antijenemi pozitif saptandı. Antiviral profilaksi almayan yetişkin renal nakillerdeki 12 aylık genel kümülatif CMV antijenemi pozitifliği insidansı %59.4 olarak tahmin edilmiştir (95% Güven Aralığı (CI), 50.9–67.9).
Kümülatif pozitif CMV antijenemi oranları, nakil sonrası belirli zaman dilimlerinde şu şekildedir:
CMV antijenemi geliştirme riski, nakil sonrası ilk 3 ay içinde en yüksektir ve bu risk, özellikle D+ alıcılarda, yaklaşık 7–8 ay boyunca devam etmektedir.
CMV Serostatusuna Göre İnsidans Oranları
Alıcılarda anti-CMV IgG için toplam nakil öncesi pozitiflik oranı %82,8, donörlerde ise %89,1 olarak bulundu. D/R serolojik durum dağılımı şu şekildeydi:
- 16 D+/R− (%12,5)
- 98 D+/R+ (%76,6)
- 8 D−/R+ (%6,3)
- 6 D−/R− (%4,7)
CMV antijenemi pozitifliğinin kümülatif insidans oranları, donör (D) ve alıcı (R) serostatus kategorilerine göre önemli farklılıklar göstermiştir (3 aylık oranlar parantez içinde):
D+/R− ve D+/R+ gruplarındaki birer vaka, doku invaziv CMV hastalığa (pnömoni) ilerlemiştir.
Bağımsız Risk Faktörleri
Çok değişkenli analize göre, CMV antijenemi pozitifliği gelişimiyle ilişkili iki bağımsız risk faktörü belirlenmiştir:
- CMV Serostatusu Risk Kategorisi: D−/R−'den D+/R−'ye doğru adım adım artan risk (D−/R− < D−/R+ < D+/R+ < D+/R−). Bu risk kategorisi artışıyla birlikte CMV antijenemi riski de artmaktadır (p < 0.001).
- Alıcı Yaşı: Alıcı yaşındaki her 10 yıllık artış için CMV antijenemi riski artmaktadır (p < 0.001).
Transplantasyon Sonuçları Üzerindeki Etkisi
Pozitif CMV antijenemi sonuçları, sonraki transplantasyon sonuçlarını etkilemiştir:
- Antikor Aracılı Red: Pozitif CMV antijenemi varlığı, sonraki antikor aracılı red riskinde artışla ilişkilendirilmiştir (p = 0.005).
- Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı (eGFR): Takip süresi boyunca, pozitif CMV antijenemi grubundaki eGFR değerleri, negatif gruba kıyasla anlamlı ölçüde daha düşüktü (p = 0.026).
- Greft Kaybı: 12 aylık takip süresi boyunca, pozitif CMV antijenemi grubunda üç renal nakil alıcısında greft kaybı yaşanmıştır (%3.9), ancak bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p = 0.271).
Klinik Çıkarım
Bu bulgular, CMV yönetimi için preemptif tedavi politikası uygulayan transplant merkezlerinde düzenli CMV izleminin önemini vurgulamaktadır.
Tavsiye: CMV için preemptif tedavi stratejisi uygulayan merkezler, nakil sonrası en az 6 ay boyunca düzenli izleme yapmalıdır.
1 inceleme
