QFT+ Testi: İmmünsuprese Bireyelrde Tüberküloz Riskini Öngörmede Sınırlı, TPT ile Güçlü Koruma
Yayınlanan tarafından Doç. Dr. Merve Sefa Sayar içinde Ayın Makalesi · Cuma 12 Eyl 2025 · 16:00
İmmünsuprese Bireylerde QuantiFERON-TB Gold Plus Testinin Tüberküloz Tanısındaki Doğruluğu ve Öngörü Değeri: Prospektif TBnet Çalışması
İmmunsuprese kişilerde tüberküloz önleme stratejileri için immünodiagnostik testlerin rolünün sürekli olarak değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır.
- Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 2023 yılında 10.8 milyon kişinin tüberküloz (TB) geliştirdiğini tahmin ediyor ki bu, dünya genelinde bildirilen kişi sayısında tarihi bir zirvedir ve endişe vericidir. Tüberkülozu önlemek için lisanslı tek aşı, Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin (BCG) aşısıdır, ancak bu aşı sadece yaşamın ilk 5-10 yılında koruma sağlar ve dünya genelindeki yenidoğanların yaklaşık %90'ına uygulanmasına rağmen yetersizdir.
- Aşı ile önlenmesinin güncel durumda zor olduğu görülen tüberküloz hastalığının önlenebilmesi için, aktif hastalığa ilerleme riski en yüksek olan bireyler tanımlanmalıdır. Bunun için immünodiagnostik testler kullanılmaktadır.
- Riskli gruplar arasında yakın (ev içi) tüberküloz temaslıları, yüksek tüberküloz insidansına sahip ülkelerden gelen göçmenler ve immün sistemi baskılanmış bireyler (örn. HIV ile yaşayan kişiler (PLHIV), kök hücre veya solid organ nakli alıcıları, romatoid artrit hastaları ve kronik böbrek yetmezliği olan kişiler) yer almaktadır. Özellikle tümör nekroz faktörü (TNF)-antagonistleri ve Janus kinaz (JAK) inhibitörleri gibi bazı biyolojik ajanlar, tüberküloz reaktivasyon riskini artırabilmektedir.
- En yaygın immünodiagnostik testler tüberkülin deri testi (PPD) ve interferon-γ salınım testleridir (IGRA). Ticari IGRA'lar arasında ELISPOT tabanlı T-SPOT.TB ve ELISA tabanlı QuantiFERON-TB (QFT) bulunmaktadır. Genel olarak, IGRA'lar tüberküloz insidansını PPD'ye göre daha iyi tahmin eder, ancak PLHIV'de PPD'nin IGRA'lardan daha düşük olmadığı gösterilmiştir. Her iki test de latent enfeksiyonu aktif hastalıktan ayıramadığı için aktif tüberküloz için özgüllükten yoksundur ve bu nedenle DSÖ'nün aktif tüberküloz tanısı için önerdiği minimum gereksinimleri (balgam kullanılmadan, point-of-care yakınında tanı) karşılamaz.
- QFT'nin yeni bir versiyonu olan QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT+) testidir. QFT+, M. tuberculosis'e özgü antijenler içeren iki farklı tüp (CD4 T hücrelerini uyaran TB1 ve CD8 T hücrelerini uyarmak için optimize edilmiş ek kısa peptitler içeren TB2) kullanarak hem CD4 hem de CD8 T hücrelerini uyarmak üzere tasarlanmıştır. Bir meta-analiz, QFT+'nın M. tuberculosis enfeksiyonunu tespit etmede QFT'ye göre daha hassas olduğunu göstermiştir. Ancak, QFT+'nın immün sistemi baskılanmış bireylerde tanısal doğruluğu ve tüberküloz ilerlemesini tahmin etme yeteneği tam olarak değerlendirilmemiştir. Özellikle, PLHIV'de, özellikle düşük CD4 sayısına sahip olanlarda, IFN-γ yanıtlarında belirgin bir azalma QFT+ testinin bir sınırlamasıdır.
- Düşük TB insidansına sahip ülkelerde, immün sistemi baskılanmış bireyler için pozitif immünodiyagnostik test sonucuna sahip olmaları durumunda tüberküloz önleyici tedavi (TPT) önerilmektedir. Bu çalışma, immün sistemi baskılanmış bireylerde QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT+) testinin performansını ve gelecekteki tüberkülozu öngörme gücünü değerlendirmeyi amaçlamıştır.
- Önceki çalışmalar, düşük insidanslı ülkelerde immün sistemi baskılanmış bireylerde önceki nesil IGRA'ların tüberkülozu tahmin etmede zayıf kaldığını göstermiştir. Bu nedenle, bu çalışma, Avrupa'daki 11 ülkede 21 merkezde gerçekleştirilen, üreticiden bağımsız prospektif gözlemsel bir kohort çalışması olarak tasarlanmıştır. Çalışmanın katma değeri, QFT+ testinin immün yeterli ve beş farklı immün sistemi baskılanmış birey grubunda M. tuberculosis enfeksiyonu ve aktif tüberküloz tanısındaki tanısal doğruluğunu ve QFT+ sonuçlarına bağlı olarak tüberküloza ilerleme insidans oranlarını değerlendirmektir.
- Çalışmanın iki ana hedefi vardır:
- Aktif tüberkülozu olan ve maruziyet risk faktörü olmayan immün yeterli ve immün sistemi baskılanmış bireylerde QFT+ testinin duyarlılığını ve özgüllüğünü değerlendirmek ve TB2 tüpünün M. tuberculosis enfekte bireylerin tanımlanmasında bir fayda sağlayıp sağlamadığını belirlemek.
- QFT+ sonuçlarına bağlı olarak tüberküloza ilerleme insidans oranlarını prospektif olarak değerlendirmek.
Bu çalışma, immün sistemi baskılanmış bireylerde QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT+) testinin performansını ve gelecekteki tüberkülozu öngörme gücünü değerlendirmeyi amaçlayan prospektif gözlemsel bir çalışma olarak tasarlanmıştır.
Çalışma Tasarımı ve Amaçları:
Çalışma, Avrupa'da 11 ülkede 21 TBnet çalışma merkezinde yürütülmüştür. İmmün sistemi baskılanmış beş farklı gruptan bireyler ve immün yeterli kontrol grupları işe alınmıştır. Katılımcılar QFT+ testi ile test edilmiş ve aktif tüberküloz gelişimi açısından takip edilmiştir. Çalışma iki ana bölümden oluşmuştur:
- Kesitsel bölüm (Kısım A): Aktif tüberkülozu olan immün yeterli ve immün sistemi baskılanmış bireylerde (maruziyet risk faktörü olmayan) QFT+ testinin duyarlılığını ve özgüllüğünü değerlendirmek ve TB2 tüpünün M. tuberculosis enfekte bireylerin tanımlanmasında ek bir fayda sağlayıp sağlamadığını belirlemek.
- Prospektif bölüm (Kısım B): QFT+ sonuçlarına bağlı olarak tüberküloza ilerleme insidans oranlarını prospektif olarak değerlendirmek. Çalışma, Clinicaltrials.gov'a NCT02639936 numarasıyla kaydedilmiştir.
Kabul kriterleri: 18 yaş ve üzeri, HIV enfeksiyonu, kronik böbrek yetmezliği (renal replasman tedavisi alan), romatoid artrit, solid organ transplantasyonu (akciğer, karaciğer, böbrek, böbrek-pankreas) veya kök hücre transplantasyonu tanısı almış immün sistemi baskılanmış yetişkinler dahil edilmiştir. Maruziyet risk faktörleri olan veya olmayan immün yeterli bireyler de kontrol olarak aynı merkezler tarafından dahil edilmiştir. Hem immün yeterli hem de immün sistemi baskılanmış, aktif tüberkülozu olan veya olmayan bireyler dahil edilmiştir. Test anındaki aktif tüberküloz tanısı, nükleik asit amplifikasyon testi pozitifliği ve/veya kültürle doğrulanmış tüberküloza dayanmıştır. Çalışma katılımcıları, 03/11/2015 ile 29/03/2019 tarihleri arasında rutin bakım sırasında ardışık olarak belirlenmiş ve işe alınmıştır. Tüberküloz önleyici tedavi (TPT), tedavi eden hekimlerin takdirine bağlı olarak, her merkezin kendi uygulamalarına göre verilmiştir. Prospektif bölüm için dahil edilme kriteri, kesitsel çalışmaya katılan aktif tüberkülozu olmayan tüm bireyler olmuştur. Tüm bireyler, TPT durumundan bağımsız olarak, en az iki yıl boyunca tüberküloz gelişimi açısından takip edilmiştir (son takip tarihi 09/12/2021). Çalışma, Saarland Federal Eyaleti Almanya Hekimler Konseyi etik kurulu tarafından onaylanmış ve tüm katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Veri Toplama: Kesitsel bölümde, tüm katılımcılar ilgili merkezlerde QFT+ testi yapılmıştır. Demografik ve klinik özellikler ile M. tuberculosis maruziyet risk faktörleri, standartlaştırılmış bir anket kullanılarak toplanmıştır. Veriler, cinsiyet ve etnisite gibi bilgileri içererek, koordinasyon merkezine elektronik olarak iletilmiştir. Aktif tüberkülozu olmayan tüm bireyler, aktif tüberküloz gelişimi ve TPT bilgileri için prospektif takibe alınmıştır.
Teknik Prosedürler, Veri Kaynakları ve Maruziyet Değişkenleri: Çalışmanın hem kesitsel hem de prospektif bölümlerinde QFT+ testi, indeks test olarak kullanılmıştır. Test, üreticinin talimatlarına göre (Qiagen, Hilden, Almanya) yapılmış ve yorumlanmıştır. Testi yapan laboratuvar personeli, katılımcıların klinik durumlarına karşı körleştirilmiştir. Kesitsel bölümde, QFT+ test zamanındaki tüberküloz, aktif tüberküloz teşhisi için altın standartla uyumlu olarak nükleik asit amplifikasyon testi pozitifliği ve/veya kültür doğrulamasına dayanmıştır. İnsidan tüberküloz vakası, prevalan hastalığın yanlışlıkla insidan vakalar olarak sınıflandırılmasını önlemek için QFT+ testinden 30 günden fazla bir süre sonra ortaya çıkan tüberküloz olarak tanımlanmıştır. “M. tuberculosis maruziyeti”; M. tuberculosis'e bilinen maruziyet öyküsü, aktif tüberküloz, tüberküloz tedavisi, M. tuberculosis enfeksiyonu, M. tuberculosis enfeksiyonu için TPT veya en az 1 yıldır yüksek tüberküloz insidansı olan bir ülkede ikamet etmeyi içeriyordu. Bu risk faktörlerine sahip olan ve olmayan bireyler sırasıyla yüksek riskli veya düşük riskli olarak sınıflandırıldı.
İstatistiksel analizler kısmında, çalışmada kullanılan tanımlar ve yöntemler:
- Duyarlılık (Sensitivity): Aktif tüberkülozu olan tüm bireyler arasındaki pozitif QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT+) test sonucu oranı olarak tanımlanmıştır.
- Özgüllük (Specificity): M. tuberculosis maruziyet risk faktörleri olmayan tüm bireyler arasındaki negatif QFT+ test sonucu oranı olarak tanımlanmıştır.
- Referans Standart (Kesitsel Bölüm): QFT+ testi anındaki aktif tüberküloz tanısı için referans standart, nükleik asit amplifikasyon testi pozitifliği ve/veya kültürle doğrulanmış tüberküloz olarak belirlenmiştir.
- Referans Standart (Prospektif Bölüm): Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış insidan tüberküloz olmuştur.
- Yüksek Riskli / Düşük Riskli Bireyler: “M. tuberculosis maruziyeti” için belirtilen risk faktörlerine sahip olanlar yüksek riskli, olmayanlar ise düşük riskli olarak sınıflandırılmıştır.
- Risk Süresi: Test tarihinden itibaren hastaların son klinik değerlendirme tarihine, aktif tüberküloz gelişme tarihine, ölüm tarihine veya çalışmanın sonuna kadar (hangisi önceyse) geçen süre olarak hesaplanmıştır.
- Tüberküloz İnsidans Oranları (IR): İmmünsuprese ve immünkompetan bireyler için QFT+ sonuçlarına ve TPT kabulüne göre hesaplanmıştır. Ayrıca HIV ile yaşayan kişiler (PLHIV) için QFT+ sonuçlarına ve HIV yüküne göre de hesaplanmıştır.
- İnsidans Oranı Oranları (IRR): Alt grupları karşılaştırmak amacıyla, TPT almayan ve negatif QFT+ sonuçlarına sahip immünkompetan bireyler referans grup olarak kullanılarak hesaplanmıştır.
- Tüberküloza İlerleme Süresi: Aalen-Johansen eğrileri kullanılarak değerlendirilmiş ve ölüm, rekabet eden bir risk olarak kabul edilmiştir. Alt gruplar arasındaki farklılıklar, kümülatif insidans fonksiyonlarının eşdeğerliği için Gray's testi kullanılarak değerlendirilmiştir.
- McNemar Testi: TB1 ve TB2 tüplerinin performansını farklı gruplarda karşılaştırmak için test pozitifliği sıklığındaki farklılıkları değerlendirmede kullanılmıştır.
- Rastgele Etkili Meta-analizler: Ülkeler arası heterojeniteyi hesaba katmak amacıyla, logit dönüşümleri ile oranların rastgele etkili meta-analizleri (R paketi meta'dan metaprop kullanılarak) gerçekleştirilmiştir. Ülke bazında ve havuzlanmış duyarlılık ve özgüllükler bu yöntemle hesaplanmıştır.
- Ters Varyans Yöntemi: Her ülkeye ağırlık atamak için kullanılmıştır.
- DerSimonian–Laird Yöntemi: Ülkeler arası değişkenlik (τ²) tahmin etmek için kullanılmıştır.
- I² İstatistiği: Heterojeniteyi nicelendirmek için kullanılmıştır.
- Clopper–Pearson Yöntemi: Bireysel ülkeler için güven aralıklarını hesaplamak için kullanılmıştır.
- Knapp–Hartung Ayarlamaları: Rastgele etkili modele uygulanmıştır.
- Eksik Verilerin Ele Alınması: Teknik veya lojistik nedenlerle QFT+ sonuçları elde edilemeyen bireyler analizden çıkarılmıştır. Diğer tüm QFT+ sonuçları (pozitif, negatif, belirsiz) kesitsel analize dahil edilmiştir. Başlangıçta aktif tüberkülozu olmayan hastaların prospektif analizinde, HIV yükü ve CD4 sayımını içeren alt grup analizleri, yalnızca bu değişkenlere ilişkin verileri mevcut olan katılımcılarla tam vaka analizleri olarak yapılmıştır.
SONUÇLAR
Çalışmanın sonuçları, QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT+) testinin immün sistemi baskılanmış bireylerde tüberküloz (TB) tanısındaki doğruluğunu ve gelecekteki tüberkülozu öngörme gücünü değerlendirmiştir.
Çalışma Popülasyonu:
- Toplam 2663 birey, 11 Avrupa ülkesindeki 21 merkezden çalışmaya dahil edilmiştir. Bu bireylerden 2649'unun QFT+ sonuçları değerlendirilebilir durumdadır (861 immünkompetan kontrol ve 1788 immünsuprese birey).
- Aktif tüberkülozu olmayan 1758 immünsuprese birey arasında HIV enfeksiyonu (PLHIV), kronik böbrek yetmezliği (KBY), romatoid artrit (RA), solid organ transplantasyonu (SOT) ve kök hücre transplantasyonu (KHT) bulunan gruplar yer almıştır.
- Aktif tüberkülozu olan 30 immünsuprese hasta (26 PLHIV, 2 RA, 2 KBY) ve 306 immünkompetan tüberküloz hastası da dahil edilmiştir.
- Tüberkülozu olmayan bireyler en az iki yıl takip edilmiştir. Prospektif çalışmaya dahil edilen 476 kontrol ve 1613 immünsuprese birey için kümülatif izlem süresi 5737 yıl (medyan 2.6 yıl) olmuştur.
Kesitsel Analiz: QFT+ Test Sonuçları:
- İndeterminate (belirsiz) sonuç oranı, kontrol grubunda, aktif tüberkülozu olmayan İmmunsupresebireylerde ve tüberkülozlu katılımcılarda düşük saptanmıştır.
- Aktif tüberkülozu olmayan immünsuprese bireylerin %13.6'sında QFT+ testi pozitiftir. Bu oran KHT alıcılarında %5.7 iken PLHIV'de %16.5'e kadar çıkmıştır.
- Maruziyet risk faktörü olan immünkompetan kontrollerin %28.4'ü, risk faktörü olmayanların ise %4.0'ı QFT+ pozitif çıkmıştır.
- Aktif tüberküloz hastalarında pozitif QFT+ oranı immünsuprse bireylerde %70.0, immünkompetan bireylerde ise %81.4 olarak en yüksek seviyede gözlenmiştir.
- TB1 ve TB2 tüpleri arasında test sonuçları açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır; ancak immünkompetan tüberküloz hastalarında TB2 tüpünde daha yüksek pozitif test oranı saptanmıştır.
QFT+ Testinin Tanısal Doğruluğu (Amaç 1):
- QFT+ testinin aktif tüberkülozu tespit etmedeki duyarlılığı, 30 immünsuprese ve 306 immünokompetan tüberkülozlu katılımcı verileri ile hesaplanmıştır, özgüllüğü ise M. tuberculosis maruziyeti öyküsü olmayan kişilerde (224 düşük riskli kontrol ve maruziyet için bilinen risk faktörleri olmayan 1171 immünokompetan birey) hesaplanmıştır.
- Aktif tüberkülozu tespit etmede immünkompetan katılımcılarda ham duyarlılık %81.4, özgüllük ise %96.0 olarak hesaplanmıştır.
- İmmünsuprese katılımcılarda ise ham duyarlılık %70.0, özgüllük ise %91.4 olarak bulunmuştur.
- Ülkeler arası heterojenliği hesaba katan random etkili meta-analizler sonucunda, immünkompetan hastalarda havuzlanmış duyarlılık %76.8, özgüllük %95.0; immünsuprese hastalarda ise duyarlılık %64.9 ve özgüllük %91.2 olarak belirlenmiştir.
Prospektif Çalışma: Tüberküloza İlerleme (Amaç 2):
- Takip süresince, aktif tüberkülozu olmayan 476 kontrol ve 1613 immün sistemi baskılanmış bireyden sadece yedi (%0.3) katılımcıda insidan tüberküloz gelişmiştir (yani 30 günden sonra ortaya çıkan TB). Bu vakaların dördü PLHIV, üçü immünkompetan kontroldür.
- Tüberküloza ilerleyen tüm bireylerin önceden M. tuberculosis maruziyet risk faktörleri bulunmaktadır.
- PLHIV arasında ilerleyen vakaların tümü saptanabilir HIV replikasyonu ya da antiretroviral tedavi almıyordu ve düşük CD4 T-hücre sayılarına (dört hastanın üçünde <200 hücre/μl, bir vakada 360 hücre/μl) sahipti.
- İnsidan tüberküloz gelişen yedi vakanın altısı TPT almamıştı ve bir PLHIV hastasının TPT durumu bilinmiyordu.
- TB2 tüpünün TB1'e kıyasla aktif tüberküloz tanısı veya tüberkülozun öngörüsü için herhangi bir fayda sağlamadığı doğrulanmıştır.
QFT+ Sonucu ve TPT Kullanımına Bağlı Tüberküloz İnsidansı:
- Tüberküloz önleyici tedavi (TPT) almayan bireylerde, immün yetmezlik durumuna bakılmaksızın, pozitif QFT+ sonuçlarına sahip kişilerde tüberküloz insidansı daha yüksektir.
- TPT almayan immünkompetan kontrollerde, negatif QFT+'a kıyasla pozitif QFT+ durumunda tüberküloz insidansı 14.4 kat daha yüksektir (IRR 14.4).
- TPT almayan immünsuprese bireylerde, indeterminate QFT+ sonuçlarına sahip olanlarda tüberküloz insidansı, negatif QFT+ sonuçlu immünkompetan kontrollere göre anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (IRR 18.6). Pozitif QFT+ sonuçlu immünsuprese bireylerde ise insidans 7 kat daha yüksektir, ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (IRR 7.0).
- Çalışmada TPT alan hiçbir bireyde aktif tüberküloz gelişmemiştir (kümülatif 269 yıllık takip süresince).
- TPT almayan PLHIV'lerde, pozitif QFT+ sonuçları ve saptanabilir HIV yükü olan bireylerde insidans 100 kişi-yılında 4.1 vaka olarak belirlenmiştir.
- TPT almayan PLHIV'lerde, indeterminate QFT+ sonuçları ve saptanabilir HIV yükü olanlarda insidans 100 kişi-yılında 20.0 vaka ile en yüksek insidans gözlemlenmiştir. Bu oranlar, negatif QFT+ sonuçlu immün yeterli kontrollere kıyasla pozitif QFT+ olan PLHIV'lerde 44 kat, indeterminate QFT+ olan PLHIV'lerde ise 216 kat daha yüksektir.
- PLHIV arasında, pozitif QFT+ olmak, saptanabilir HIV yükü, düşük CD4 T-hücre sayısı ve yüksek tüberküloz insidansına sahip ülkelerden gelmek, kümülatif tüberküloz insidansının daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir.
Sonuç olarak, düşük tüberküloz insidansına sahip ülkelerde immün sistemi baskılanmış bireylerde 2 yıllık aktif tüberküloz riski düşüktür, ancak saptanabilir HIV replikasyonu ve düşük CD4 sayılarına sahip PLHIV'lerde risk en yüksektir. QFT+ testi, bu ortamda aktif tüberküloza ilerlemeyi güçlü bir şekilde öngörememiştir ve ek risk faktörlerinin değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.
Henüz inceleme yok.
